[發明專利]LIFR蛋白作為糖尿病生物標記物及治療靶點的應用

有效

• 申請號: 202011009997.9
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112190690B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 張惠杰;袁幼文;李康麗
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P3/10;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明提供了LIFR蛋白作為糖尿病生物標記物及治療靶點的應用，本發明利用腺病毒過表達db/db小鼠肝臟中的Lifr基因，改善了肝臟胰島素敏感性，減少肝臟中糖異生，用作標志物。發明人將對照組和實驗組相比較后，LIFR的表達水平存在顯著差異，因此，可以將LIFR作為標志物用于糖尿病診斷、預后評估或者篩藥。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其是涉及LIFR蛋白作為糖尿病生物標記物及治療靶點的應用。

背景技術

城市化和工業化的進程加快，人們生活方式和飲食結構的日益西化，導致肥胖癥發病率急劇上升。肥胖作為慢性代謝性疾病的關鍵因素之一，致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、糖尿病(T2DM)、心血管疾病的患病率也呈快速高發之勢。從1980年到2014年，全球成年糖尿病患者的數量增加了近三倍。根據國際糖尿病聯合會的糖尿病地圖冊，中國的糖尿病患者占全球糖尿病患者的24％。糖尿病是由遺傳和環境因素引起的代謝紊亂，與機體胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂密切相關。胰島素抵抗是指指生理劑量胰島素介導靶器官(肝臟、肌肉及脂肪)敏感性下降和生物學效應減弱的一種病理生理狀態。然而，由于發病機制尚未明確，臨床上仍缺乏有效而特異的糖尿病治療藥物。

白血病抑制因子受體(Leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)是多種白細胞介素-6家族細胞因子的共同受體，由一個信號肽和三個主要區域組成，廣泛分布于脂肪細胞、成骨細胞、神經細胞、胚胎癌細胞、胚胎干細胞、白血病細胞以及活化的巨噬細胞等。LIFR能夠與不同的配體相結合，調控細胞的增殖和分化、炎癥反應以及骨代謝等廣泛的生物學功能。LIFR主要在腫瘤領域受到研究學者的廣泛關注，其在抑制癌細胞增殖、轉移方面扮演著重要的作用。暫時尚無報道LIFR和糖尿病的關系。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。

為了實現本發明目的，本發明首先提供LIFR蛋白作為糖尿病生物標記物的應用。發明人前期研究發現，與對照小鼠相比，瘦素受體缺乏型(db/db)自發性二型糖尿病小鼠模型肝臟中Lifr基因mRNA和蛋白水平表達顯著下調。肝臟作為機體營養物質的代謝場所，和胰島素效應的主要靶器官對維持糖脂代謝穩態起重要作用，即Lifr可以有效維持糖脂代謝穩態。

棕櫚酸屬于16碳飽和游離脂肪酸，被認為是致肝細胞脂毒性的主要分子之一，作為誘導因子廣泛應用于糖脂毒性方面的研究。發明人利用C57BL/6小鼠的原代肝細胞以及小鼠正常肝細胞AML12細胞系，發現棕櫚酸誘導的高脂模型中Lifr基因的表達同樣顯著降低。

本發明還提供LIFR蛋白作為糖尿病治療靶點的應用。肝臟腺病毒特異性過表達Lifr基因可以改善db/db小鼠肝臟胰島素抵抗情況，并降低肝臟糖異生水平。糖異生是指以非糖物質(如乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等)為前體合成葡萄糖。肝臟是糖異生的主要器官，持續高水平的糖異生是2型糖尿病出現高血糖的主要原因。進一步檢測上述小鼠肝臟組織糖異生關鍵酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Pepck)的基因表達水平，發現過表達Lifr能夠顯著降低糖異生關鍵基因的表達水平。

本發明第一方面，本發明的一個實施例提供了白血病抑制因子受體LIFR及其衍生物在制備預防、改善、治療或輔助治療糖尿病制劑中的應用。

根據本發明的實施例，所述糖尿病為瘦素受體缺乏型自發性糖尿病。

根據本發明的實施例，所述制劑用于抑制LIFR表達，所述制劑用于以下用途中的至少一種：

改善肝臟胰島素含量；

增強葡萄糖耐量；

減少肝臟糖異生。

本發明又一方面，本發明的一個實施例提供了LIFR作為糖尿病的生物標記物中的應用。