[發明專利]一種具有免疫調控功能的牙周再生材料及其制備方法

有效

• 申請號: 202011002393.1
• 申請日: 2020-09-22
• 公開（公告）號: CN111888522B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 陳澤濤;劉冠琪;張琳珺;周璇;單正杰;米嬌妹;黃寶鑫;陳卓凡
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬口腔醫院
• 主分類號: A61L27/12
• 分類號: A61L27/12;A61L27/34;A61L27/36;A61L27/50;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 中山市銘洋專利商標事務所(普通合伙) 44286
• 代理人: 鄒建平

本發明提出一種具有免疫調控功能的牙周再生材料，包括生物源性鈣磷灰石顆粒和巨噬細胞極化誘導因子，所述巨噬細胞極化誘導因子負載于所述生物源性鈣磷灰石顆粒上。本發明還提出所述的具有免疫調控功能的牙周再生材料的制備方法，第一步制備生物源性的鈣磷灰石材料，篩選合適粒徑用于后續巨噬細胞極化誘導因子的負載；第二步在制備的生物源性鈣磷灰石表面通過涂覆聚多巴胺，再通過浸泡法實現巨噬細胞極化誘導因子的負載及緩慢釋放。本發明將巨噬細胞極化誘導因子(如細胞因子、脂多糖)負載于生物源性鈣磷灰石材料，旨在研發一種新型牙周免疫再生材料，即能穩定牙周缺損空間，又具備免疫調控功能，從而實現牙周多組織再生。

技術領域

本發明屬于醫用新材料領域，具體涉及一種具有免疫調控功能的牙周再生材料及其制備方法。

背景技術

牙周組織缺損是口腔頜面部的常見疾病，常常由重度牙周炎、腫瘤、外傷等引起，嚴重影響患者的口頜功能、面部美觀和生活質量。牙周組織包括牙槽骨、牙骨質和牙周膜，結構復雜、層次多樣，并包含軟硬組織結構，其修復需要實現“牙槽骨-牙周膜-牙骨質”生理結構的多組織再生，是口腔研究領域的重點和難點，目前，引導組織再生技術（Guidedtissue regeneration, GTR）廣泛應用于牙周缺損的臨床治療，取得了一定的療效，但仍無法實現牙周多組織再生以恢復牙周組織生理結構的目標。因此，牙周多組織再生仍是口腔臨床亟待解決的科學問題。

近年來，隨著免疫研究的深入，免疫微環境在疾病的發生發展中的重要作用逐漸被揭示和應用，比如在腫瘤治療領域和組織再生領域，免疫微環境的調控成為新的研究熱點。調控缺損區域的局部免疫微環境、誘導內源性干細胞募集及多向分化、從而促進牙周缺損修復，可成為促進牙周多組織再生的新手段。

新近研究發現，巨噬細胞介導的免疫微環境是影響組織再生轉歸的關鍵細胞。巨噬細胞可以極化為M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。M1型及M2型巨噬細胞極化誘導因子可以誘導巨噬細胞往不同極化表型轉變，從而營造不同的免疫微環境，并介導不同的再生轉歸。如牙齦卟啉單胞菌,是與牙周疾病的發生發展關系密切的革蘭氏陰性細菌，而牙齦卟啉單胞菌來源的脂多糖（Porphyromonas gingivalis Lipopolysaccharide, LPS）——其細胞壁中的一種成分，可誘導牙周巨噬細胞向M1型巨噬細胞轉變；干擾素γ（Interferon γ,IFNγ）又稱巨噬細胞活化因子，在不同的牙周組織免疫微環境下，齦溝液中的IFNγ濃度存在明顯變化，亦有誘導牙周巨噬細胞向M1方向極化的作用。白介素-4（Interleukin 4,IL4）是一種主要由活化T細胞產生的巨噬細胞極化誘導因子，與IFNγ有拮抗作用，可調節牙周巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化轉變。因此，通過在牙周缺損區域植入負載巨噬細胞極化誘導因子的牙周再生材料是調控牙周免疫微環境，實現牙周多組織再生的有效策略。

然而在牙周缺損的區域直接植入巨噬細胞極化誘導因子存在以下幾個問題：（1）無法維持穩定再生空間及適配牙周缺損形態。牙周缺損通常狹小且不規則，表面往往存在軟組織覆蓋，為防止軟組織塌陷并實現預期的再生效果，植入材料需要適應缺損形狀、支撐缺損區域、提供穩定的再生空間。而常見的細胞因子制品往往為液體，無法起到防止軟組織塌陷、支撐穩定缺損空間的作用；（2）難以緩慢釋放以實現長期調控。牙周缺損修復為一較為長期的過程，需要長時間的調控。直接植入巨噬細胞極化誘導因子易造成局部初始濃度過高，反而不利于再生，并且短期快速地釋放亦無法實現長期調節缺損局部的免疫微環境促進牙周多組織再生的目的，存在時效和量效不足的問題。

發明內容

為克服現有技術的局限性，基于調控免疫微環境促進牙周多組織再生這一策略，本發明旨在研發一種具有免疫調控功能的牙周再生材料并提出其制備方法，將巨噬細胞極化誘導因子（如細胞因子、脂多糖）負載于適配牙周缺損的生物源性鈣磷灰石顆粒材料上，所得的新型牙周再生材料可穩定支撐牙周缺損空間、緩慢釋放巨噬細胞極化誘導因子，通過調控牙周免疫微環境，實現牙周多組織再生調控。