[發明專利]一種制備多尼培南的方法

有效

• 申請號: 201110403234.7
• 申請日: 2011-12-07
• 公開（公告）號: CN102372714A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 洪浩;陳朝勇;周炎;李常峰
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/08
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術領域：

本發明涉及有機合成制備化學領域，特別是一種制備多尼培南的方法。

(二)背景技術：

多尼培南是由日本鹽野義制藥株式會社開發的碳青霉烯類新廣譜抗生素，具有抗菌譜廣，對絕大多數β-內酰胺酶穩定的特點，其結構如式(I)所示，是一個新的1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位側鏈是氨基磺酰胺取代的四氫吡咯環。構效關系研究表明，多尼培南側鏈氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，對革蘭氏陽性菌的抑制活性高于美羅培南，對革蘭氏陰性菌的抑制活性高于亞胺培南，對亞胺培南耐藥菌也有效，對絲氨酸β-內酰胺酶和腎脫氫肽酶穩定(中國新藥雜志2003年第12卷第9期700-703)，可用于腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、泌尿生殖道感染、骨關節感染、皮膚和軟組織感染、心內膜炎、重癥腦膜炎、敗血癥等重癥感染，往往是其他抗感染藥無效情況下的最后一道防線。

現階段，制備多尼培南的方法主要有以下三種：

1、用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷反應生成保護的吡咯烷硫基碳青霉烯在路易斯酸三氯化鋁的作用下脫保護制備多尼培南(Organic?Process?Research?&?Development?2003，7，846-850；CN1032257)(見圖1)，該法采用三氯化鋁脫保護后需使用二乙烯苯型大孔樹脂柱進行純化，不適合工業化生產，同時產品中殘留的鋁離子很難除盡，產品純化的難度很大。

2、用(2S，4S)-1-對硝基芐氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯反應生成保護的吡咯烷硫基碳青霉烯在鈀碳催化下在四氫呋喃和水的混合溶劑中進行氫解脫保護制備多尼培南(WO2010/97686)(見圖2)，該法所得產品含雜質和副產物較多，產品純化消耗大量溶劑，且收率較低，從工藝角度和經濟效益角度來看，都不適合大規模生產。

3、用(2S，4S)-1-烯丙氧羰基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基-4-巰基吡咯烷和(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸烯丙酯反應生成保護的吡咯烷硫基碳青霉烯與0.5eq的異丙醇形成絡合物，再在四(三苯基磷)鈀的作用下脫保護制備多尼培南(EP1595883，2005)(見圖3)，該法催化劑成本高昂，純化工藝繁瑣，使大規模生產多尼培南受到限制。

因此，為解決現有技術中存在的難題，急待找到一條成本低廉，工藝簡單，收率和純度均較高，且適合規模化生產的切實可行的合成路線。

(三)發明內容：

本發明目的在于提供一種制備多尼培南的方法，以克服現有技術存在的不足。該法在特定的緩沖液中通過氫轉移催化法將保護的吡咯烷硫基碳青霉烯(結構如式II)還原為多尼培南，反應條件溫和，操作簡單，工藝穩定，轉化率和收率均較高，產品規格滿足API要求，為規模化生產多尼培南提供了一種新的思路和方法。

本發明的技術方案：一種制備多尼培南的方法，其特征在于具體制備步驟如下：

(1)向反應器中加入pH＝6.8～7.8的緩沖液，降溫至0～15℃；主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和緩沖液的用量比為1g/5～15mL；

(2)向反應器中依次加入金屬催化劑，醚類溶劑稀釋的主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯(結構如式II)，滴加醚類溶劑稀釋的氫載體，滴畢于0～15℃保溫4.5～5h至反應完全，其中：

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和金屬催化劑的用量比為1g/0.5～1g，

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和氫載體的摩爾比為1∶8～15，

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋主原料的醚類溶劑的用量比為1g/4～10mL，

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀釋氫載體的醚類溶劑的用量比為1g/1～5mL；

(3)步驟(2)反應畢，將反應所得產物進行抽濾，濾液用醚類溶劑萃取，分液所得水相依次加入活性炭脫色，氯化鎂穩定，其中：

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚類溶劑的用量比為1g/10～20mL，

主原料保護的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比為1g/0.05～0.1g，