[發明專利]藥物組合物

在審

• 申請號: 202010986348.8
• 申請日: 2008-11-13
• 公開（公告）號: CN112022796A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: L·D·韋貝爾;E·菲利普
• 申請（專利權）人: 維福(國際)股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K33/26;A61K9/28;A61P7/00;A61P13/12
• 代理公司: 北京世峰知識產權代理有限公司 11713
• 代理人: 王思琪;王建秀

包含高載量羥基氧化鐵的口服給藥的藥物組合物，尤其是以將直接吞咽或能夠在口腔中崩解的經口傳遞系統給藥。

本申請為一項發明專利申請的分案申請，其母案的申請日為2008年11月13日、申請號為200880116176.6、發明名稱為“藥物組合物”。

技術領域

本發明涉及包含高載量羥基氧化鐵(iron oxy-hydroxide)的藥物組合物，其以適于口服給藥的形式，特別適于作為完整吞咽的劑型(例如薄膜包衣)或作為能夠快速崩解的劑型的經口傳遞系統給藥，還涉及其制備方法。

背景技術

在患有慢性腎功能不全的患者中，由于腎小球濾過率的降低導致出現血清磷酸鹽水平病理性增加。隨其發生的繼發性甲狀旁腺功能亢進被認為是腎性骨病發生的原因之一。常規地通過以下方法維持平衡狀態下磷酸鹽的平衡：透析，或者口服給藥磷酸鹽吸附劑，其抑制食品磷酸鹽在胃腸道的再吸收，或者將上述兩種方法合用，但是在現有的技術水平下，這是不夠有效的、不經濟的，或者具有副作用。

近來，已描述了基于羥基氧化鐵的新型且有效的磷酸鹽吸附劑，尤其是含有β-羥基氧化鐵，其通過如糖類和/或腐殖酸的穩定劑來穩定(EP 0 868 125)。這些吸附劑顯示超強的吸附水溶液中磷酸鹽的能力，例如吸附無機磷酸鹽和與結合至食物的磷酸鹽(EP 0868 125)，并且在高磷酸酯酶血癥的治療中已顯示是有效的口服磷酸鹽結合劑(Neophrol.Dial.Transplant 14,863,1999)。

為了達到最大療效，同時維持良好的患者依從性，期望這類吸附劑能以高劑量給藥。但是，具有高鐵載量的磷酸鹽吸附劑仍是不可得到的。諸多因素如通常給藥的容易度、難以接受的味道以及貯藏和穩定性問題，都限制了目前可用的磷酸鹽結合劑的施用性。

WO 2006/000547公開了基于磷酸鹽吸附劑的硫酸亞鐵制備的方法，該吸附劑可用于預防和治療高磷酸鹽狀態。描述的是羥基氧化鐵組合物，其形成含有選自腐殖酸和糖類的穩定劑的硫酸鐵和/或硝酸鐵進行制備，并且其具有的鐵的含量最高為20.3～22.3重量％。這些組合物通過旋轉蒸發獲得。未公開特定口服制劑如片劑。這說明了鐵組合物可用于與常規輔料和輔劑一起制成片劑或其它口服制劑。這意味著由羥基氧化鐵組合物得到的片劑可能具有最高20％(w/w)的鐵含量，其對應于32％(w/w)的羥基氧化鐵。

EP 1 757 299描述了鐵(III)糖類絡合物，以及其在經口或非經口治療患有慢性炎性腸病的患者的鐵缺乏癥中的應用。在文件中，可參考含有100mg鐵(III)的薄膜衣片。該片劑中鐵的含量為16重量％，對應于25.6％w/w羥基氧化鐵。該制劑用于治療鐵缺乏癥，即用于釋放鐵(III)，與本發明中定義的磷酸鹽吸附劑相反。未描述干燥過程。

WO 92/01458公開了氧化鐵化合物，尤其是鐵氧化物、鐵氫氧化物和羥基氧化鐵，其被制成用作磷酸鹽吸附劑的治療性劑型。未公開特定的口服制劑，并且未提及特定的鐵載量。此外，未具體公開輔料和制造方法，但是可參考可接受的方法和輔料。認為每一種口服劑量可含有50mg～約500mg或更多的氧化鐵化合物。根據現有技術水平，含有500mg氧化鐵化合物的片劑將是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，為了達到期望的磷酸鹽吸附度這樣的片劑是必需的。此文件未公開如何獲得高鐵載量的任何信息。

US 5,514,281公開了多核羥基氧化鐵，其結合至載體如皂化的二乙烯基乙烯尿素乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有機多孔載體。擔載鐵(III)的載體的最大鐵載量報道為29.3干重％。該產物由干燥的載體制成，所述載體可膨大，并且該產物此后不能被干燥，這是由于從透析液除去了磷酸鹽根本不能發揮作用。US5,51 4,281中未描述口服給藥的干燥/片劑劑型的實施例。描述吸附劑的實施例全都表明可體外使用，并且用于其產物的載體沒有可適用于醫學用途的。口服制劑的制備僅被描述為壓制成用于...的粉體。開發這些產品以釋放鐵。