[發明專利]一種舒更葡糖鈉中間體二苯基磷酸衍生物雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 202010986211.2
• 申請日: 2020-09-18
• 公開（公告）號: CN111961145A
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 魏文國;童勇;古雙喜;陳炯;葉學進;張波
• 申請（專利權）人: 武漢嘉諾康醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明涉及藥物雜質合成技術領域，具體公開了一種舒更葡糖鈉制備中間體γ?ICD中的二苯基磷酸衍生物雜質及其制備方法，該雜質的制備方法包括以下步驟：(1)將二苯基磷酸溶于有機溶劑中，惰性氣體保護下加入一定量的堿，一定溫度下攪拌反應一段時間后，再加入6?全脫氧?6?全碘代?γ?環糊精，在一定溫度下反應一段時間，后處理后得到式I化合物粗品；（2）將粗品分離純化，得到單一式Ⅰ化合物。本發明為舒更葡糖鈉中間體γ?ICD的質量控制提供了標準對照品，對舒更葡糖鈉中間體γ?ICD的雜質研究及質量控制尤為重要；本發明采用的制備方法的有益效果是操作便捷，反應條件溫和可控，反應的穩定性高，并且反應產物收率高，純度高。

技術領域

本發明涉及藥物雜質合成領域，尤其涉及一種舒更葡糖鈉中間體二苯基磷酸衍生物雜質及其制備方法。

背景技術

舒更葡糖鈉(Sugammadex Sodium)，化學名為6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環糊精鈉鹽，商品名為Bridion，CAS：343306-71-8。結構式如下：

舒更葡糖鈉是一種選擇性松弛結合劑，用于逆轉肌松藥羅庫溴銨或維庫溴銨的作用，最早由荷蘭歐加農(OrganonBiosciences)公司發現。2008年7月25日歐洲藥品監管局已經批準舒更葡糖鈉在歐洲上市，2010年10月20日舒更葡糖鈉在日本批準上市，2015年11月FDA批準了該藥在美國上市。目前，CFDA已于2017年4月26日批準舒更葡糖鈉在中國上市，該藥品有很好的的市場前景。

舒更葡糖鈉二苯基磷酸雜質是現有技術(如CN110818817A)報道過的API雜質，但對其雜質的溯源一直沒有人報道和研究。

WO0140316首先公開了舒更葡糖鈉的結構和制備方法，該方法以γ-環糊精為原料，在N,N-二甲基甲酰胺中，先與三苯基膦和碘發生Vilsmeier-Hack反應，得到6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(又名γ-ICD)。6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精在氫化鈉的存在下，與3-巰基丙酸反應，得到6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)-γ-環糊精鈉鹽。

現有的生產舒更葡糖鈉的工藝中多數采用6-全脫氧-全碘代-γ-環糊精作為制備中間體，6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(γ-ICD)的結構如下：

目前天津科倫藥業專利申請CN110627926A提供了21種舒更葡糖鈉API有關物質及其制備方法、應用，但對舒更葡糖鈉二苯基磷酸雜質沒有報道，對舒更葡糖鈉中間體的二苯基磷酸衍生物雜質的研究更是沒有提及。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于提供了一種舒更葡糖鈉制備中間體的二苯基磷酸衍生物雜質，為舒更葡糖鈉的質量控制提供合格的對照品。

本發明報道的舒更葡糖鈉中間體二苯基磷酸衍生物雜質是在舒更葡糖鈉工藝開發過程中發現的一種工藝雜質，見圖1，結構如式Ⅰ。通過LCMS、HNMR等檢查手段確定了其結構。

本發明的另一個目的是：提供一種舒更葡糖鈉制備中間體雜質的制備方法，該制備方法操作便捷，反應條件溫和可控，反應的穩定性高，并且反應物收率高，純度高。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種舒更葡糖鈉制備中間體的二苯基磷酸衍生物雜質，所述雜質的結構如式Ⅰ：

一種舒更葡糖鈉制備中間體二苯基磷酸酯雜質的制備方法，包括以下步驟：

(1)將二苯基磷酸溶于有機溶劑中，惰性氣體保護下加入一定量的堿，一定溫度下攪拌反應一段時間后，再加入式II化合物6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精(γ-ICD)，在一定的溫度下反應一段時間，后處理后得到式I化合物粗品；