[發明專利]一種靶向軟骨具光熱響應特征的雙藥負載納米微球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010974419.2
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN112023060B
• 公開（公告）日: 2023-06-13
• 發明（設計）人: 薛松;馬金忠;周小軍;桑偉林
• 申請（專利權）人: 上海市第一人民醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K47/64;A61K41/00;A61K31/436;A61K49/00;A61P19/02;A61P29/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A61K31/409
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及一種靶向軟骨、具光熱響應特征的雙藥負載納米微球的制備方法及應用，其由小粒徑介孔聚多巴胺作為基體，依次與FeClsubgt;3/subgt;·6Hsubgt;2/subgt;O、Hsubgt;3/subgt;BTC進行循環反應，在介孔聚多巴胺表面修飾形成金屬有機框架。所合成的MPDA?MOF(下簡稱MPM)納米微球再經過與EDC、NHS溶液反應后，活化MOF表面的羧基，并通過與二型膠原靶向肽(WYRGRL)中的氨基進行連接，形成表面負載軟骨靶向肽的復合納米微球(MPMW)。膽紅素(Br)、雷帕霉素(Rap)雙因子則相應負載于MOF殼層及介孔聚多巴胺的孔道內，最終獲得RB@MPMW。其具有較強的光熱響應特性、良好的生物相容性、主動靶向軟骨以及延緩體內軟骨退變等優點，可用于骨性關節炎軟骨退變的靶向治療。

技術領域

本發明涉及生物醫學工程技術領域，具體地說，是一種靶向軟骨具光熱響應特征的雙藥負載納米微球及其制備方法和應用。

背景技術

骨關節炎(OA)是一種軟骨慢性退行性疾病。由于缺乏神經和血管，關節軟骨對疼痛的本體感知能力非常弱。軟骨損傷后也會導致其自我修復能力進一步降低，致使損傷進一步加重。既往研究表明，軟骨退變在早期階段施加物理、藥物等干預可以在一定程度上預防OA進展，因而利用影像學技術對早期骨關節炎進行確診的同時施加有效干預，為OA的綜合治療和預防提供了有效的解決辦法。現今常用的幾種治療藥物，包括非甾體抗炎類藥物(NSAIDs)等常用來緩解主觀疼痛的癥狀，但不能從根本上延緩OA的進展，尚且存在潛在的治療副作用，此外這類藥物的治療效率低的另外一個原因是口服或外用藥物不能被軟骨組織的有效靶向吸收。因此探索更多具軟骨靶向效應且療效可靠的治療方法是提高OA治療效果的重要措施。

當軟骨細胞受到多種外界炎癥因子、機械應力等因素刺激，胞內氧化應激水平常處于較高水平，胞內活性氧的水平也因此較高；而既往研究表明抗氧化劑的在OA治療中具有巨大潛力，但一些氧自由基清除劑表現出潛在的細胞毒性，這也限制了它的進一步應用。最近研究發現，膽汁酸代謝產物之一膽紅素具有多種生物功能，其中包括清除自由基，但其在OA治療中的功效仍然未知。自噬作為細胞受到應激性刺激后的一種自身保護性反應，在防御多種外界不利因素的作用下發揮重要功能。該過程與細胞凋亡有所不同，其在一定程度上是對細胞施加保護作用，因此在維持適應性細胞反應和機體功能平衡中起著重要的作用。雷帕霉素是一種mTOR抑制劑，能有效激活細胞自噬過程，并被多項研究證實在骨關節炎的治療中發揮一定保護性作用。基于以上，我們首次嘗試探索將這兩種化合物聯合以期實現優勢互補，進而用于OA的治療。

目前骨關節炎的早期診斷與治療是OA治療的重要一環，而納米材料不斷地推陳出新為骨關節炎的診療提供了新的契機，有望解決既往OA治療中所遇到的瓶頸問題。介孔聚多巴胺因其具有良好的生物親和性、生物可降解性及較好的組織粘附性等特征，近年來已經被廣泛用于包括生物傳感器、生物造影劑及藥物載體等多種生物醫學工程的研究。此外，介孔聚多巴胺所具備表面易修飾的特征，使其成為了一種潛在的多功能納米載體。諸多研究證實在介孔聚多巴胺表面修飾有機或無機框架一方面能有效提高納米載體多模態診療效率，另一方面能夠顯著提高藥物的負載容量；而金屬有機殼層兼具上述優點，介孔聚多巴胺外殼借助表面易于修飾的基團與金屬有機殼層結合后形成的復合納米載體，能夠有效增加整體的藥物負載容量并且提高納米載體的核磁顯像能力，近年來也被認為是一種極具吸引性和研究價值的納米載體。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種靶向軟骨具光熱響應特征的雙藥負載納米微球及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：