[發明專利]一種苯菌酮的制備方法

在審

• 申請號: 202010971595.0
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN111943823A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 蘇丹;張千峰;張均;賈愛銓
• 申請（專利權）人: 安徽工業大學
• 主分類號: C07C45/46
• 分類號: C07C45/46;C07C49/84
• 代理公司: 安徽知問律師事務所 34134
• 代理人: 杜袁成

1.一種苯菌酮的制備方法，其特征在于該制備方法的具體步驟如下：

(1)重氮化反應：將42wt％的硫酸加入2,3-二甲基苯胺中，溫度降至-5～0℃，再向其液面之下逐滴加入預先配好的30wt％的亞硝酸鈉溶液，充分攪拌均勻，即可得到重氮液，該步驟反應式如下：

(2)水解反應：將重氮化反應得到的重氮液加入已升溫至沸騰的42wt％的硫酸、甲苯和季銨鹽相轉移催化劑混合溶液中，進行水解反應，生成的產物酚被轉移到有機相后隨蒸汽蒸出，同時補加適量的去離子水，始終保持水解液的酸pH值低于3.5，重氮液滴加完畢后，再繼續蒸餾1小時；當無油滴蒸出時，則反應結束；收集的蒸餾液除去甲苯即可得到2,3-二甲基苯酚，所述季銨鹽相轉移催化劑為四丁基溴化銨，該步驟反應式如下：

(3)醚化反應：在水解反應得到的2,3-二甲基苯酚中加入15wt％氫氧化鈉水溶液，啟動攪拌，在溫度20℃下，使用加料器在3小時內，向其中滴加硫酸二甲酯，滴加過程中，保持溫度在20℃，滴加完畢后，將溫度升至50℃，保溫攪拌2h，停止攪拌，靜置分層，取上層醚層，使用5wt％的氫氧化鈉溶液洗滌三次，以除去反應中過量的硫酸二甲酯，得到淡黃色液體產品2,3-二甲基苯甲醚，該步驟反應式如下：

(4)選擇性氧化：在氮氣保護下，將醚化反應所得的2,3-二甲基苯甲醚加入五水合硫酸銅和過硫酸鉀的混合液中，再加入乙腈水溶液，所述乙腈水溶液中乙腈與水的體積比為1：1，攪拌均勻，慢慢加熱回流；剛開始，混合物溶液的顏色為藍色；1～2小時后，溶液顏色逐漸變成黃棕色；2～3小時內，溶液顏色不再變化；用氯仿與正己烷的質量比為1:3.5～5的氯仿與正己烷的混合液為展開劑，反應期間用TLC點板中控或使用GC監測，至化合物完全形成為止，停止攪拌，冷卻至室溫；用氯仿萃取混合物，萃取有機相為黃棕色，至水相為淺黃色為止；收集有機相，用無水硫酸鈉干燥4～6小時，過濾，蒸餾，并用收集器收集氯仿，回收的氯仿能夠重復使用；得到黃棕色液體產物2-甲氧基-6甲基苯甲醛，該步驟反應式如下：

(5)定位氧化：將選擇性氧化反應中得到的2-甲氧基-6-甲基苯甲醛和氨基磺酸溶解在體積比為四氫呋喃：水＝1：2的混合液中攪拌均勻得到混合液A，10分鐘后將預先配制的亞氯酸鈉的水溶液B一次加入到上述混合液A中，攪拌均勻，繼續攪拌1小時，用TLC點板中控或使用GC監測，至化合物最大限度反應完全為止；用乙酸乙酯萃取上述反應混合物，分離出有機相；再用1M的氫氧化鈉水溶液萃取有機相，分離出水層，其中分出的乙酸乙酯經處理后可以重復使用；用6N的鹽酸水溶液酸化水層，調節溶液pH值為1～2，再用氯仿萃取水溶液，收集有機相，并用無水硫酸鈉干燥4～6小時；過濾，蒸餾，用收集器收集氯仿，回收的氯仿能夠重復使用，得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸，該步驟反應式如下：

(6)溴代反應：將定位氧化得到的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸懸浮在氯苯中，在溫度為15℃下，在3小時內，使用加料器逐滴滴加溴素至反應混合液中，滴加完畢后，將反應混合物在35℃下攪拌反應2小時，其中未反應的溴素和產生的溴化氫氣體用20～30wt％的堿液進行尾氣吸收；在溫度為77～82℃，壓力為200mbar下，減壓蒸餾出氯苯和反應中過量的溴素及反應中所產生的溴化氫氣體，得到土黃色固體5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸，該步驟反應式如下：

(7)酰氯化反應：將溴化反應得到的5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸懸浮在氯苯中，溫度控制在45～50℃，加入干燥的二甲基甲酰胺，隨后保持溫度為45～50℃，在1.5小時內加入氯化亞砜，然后，繼續攪拌1.5小時；反應中過量的氯化亞砜以及反應中產生的氯化氫氣體和二氧化硫氣體用25wt％的堿液進行尾氣吸收，在溫度83～90℃，壓力200mbar下，減壓蒸餾出氯苯，得到黃色液體5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰氯，該步驟反應式如下：

(8)溴代反應：將對甲基苯酚溶解在甲醇中，在10小時內，使用加料器將溴素緩慢加入，以溴的紅棕色迅速消失的速度連續加入，期間保持溫度在20～25℃，加入完畢后，再反應2小時，確保反應完全進行。反應結束后在50℃，減壓蒸餾除去部分甲醇，冷卻，使用飽和焦亞硫酸鈉溶液洗滌，再用水洗滌，減壓蒸餾，干燥，得到白色固體2,6-二溴對甲基苯酚。

(9)甲基化反應：將溴代反應得到的2,6-二溴對甲基苯酚、硫酸二甲酯溶解在1,2-二氯乙烷中得到混合溶液，并將混合溶液的溫度保持在30～35℃；在4.0小時內將氫氧化鈉連續添加到所述混合溶液中，保持反應溫度為30～35℃；氫氧化鈉完全加入后，將反應混合物在溫度為30～35℃下再攪拌1.0小時，以確保反應完成；分離出水層和有機層，用水洗滌有機相至中性pH并減壓蒸餾回收1,2-二氯乙烷；在真空下蒸餾粗制的2,6-二溴-4-甲基苯甲醚以獲得純的2,6-二溴-4-甲基苯甲醚；用40wt％硫酸酸化水相回收未反應的2,6-二溴對甲基苯酚，其能夠再循環，該步驟反應式如下：

(10)甲氧基化反應：將甲基化反應所得的2,6-二溴-4-甲基苯甲醚加入甲醇鈉溶液和N,N’-二甲基甲酰胺混合液中，再加入適量的蒸餾的干燥甲醇，并攪拌以獲得均勻溶液；加入制備的干燥氯化亞銅，并將反應混合物加熱，通過在5小時內連續蒸餾甲醇，以壓力為0.5MPa，將反應混合物的溫度從70℃逐漸升高到105℃；大部分甲醇蒸餾后，反應混合物的最終溫度在105℃下再保持2.0小時；將反應混合物冷卻至27～30℃，將水加入到反應混合物中，并攪拌15-20分鐘，然后用40wt％硫酸酸化至pH值為3；在真空下過濾溶液以除去不溶的銅鹽與氯化鈉，并將產物混合物萃取到甲苯中，用水洗滌甲苯層至pH為中性，然后減壓蒸餾以除去溶劑甲苯，將殘余的粗混合物在真空下分餾，通過氣相色譜分析收集溫度117～118℃、壓力5mmHg下的餾分為3,4,5-三甲氧基甲苯，該步驟反應式為：

(11)傅-克?；磻簩⒓籽趸磻械?,4,5-三甲氧基甲苯加入氯苯溶液中，攪拌均勻，向上述氯苯溶液中迅速加入催化劑量的無水三氯化鐵，得到溶液C；控制反應溫度于145℃，向溶液C中滴加預先溶解在氯苯中的所述步驟(7)酰氯化反應得到的5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰氯的溶液D，并在145℃溫度下，保持攪拌反應4.5小時，以使該傅-克?；磻戤?，用氯仿與正己烷的質量比為1:3.5～5的氯仿與正己烷的混合液為展開劑，期間用TLC點板中控或使用GC監測，至完全轉化為終端5-溴-2′,6-二甲基-2,4′,5′,6′-四甲氧基-苯甲酮產物；另外，在反應后期過程中，為了除去反應中產生的氯化氫氣體，需要持續通入氮氣氣流，且氮氣氣流以10升/小時的速度從溶液底部側面持續通入；隨后，在溫度為80～105℃范圍內，壓力為80mbar，減壓蒸餾除去氯苯溶劑，獲得苯菌酮：5-溴-2′,6-二甲基-2,4′,5′,6′-四甲氧基-苯甲酮產物粗品，該步驟反應式如下：

(12)精制：在溫度50℃時，用熱的甲醇溶劑，重新溶解苯菌酮產物粗品，進行重結晶過程，結晶溫度從室溫緩慢冷卻至-5℃，析出大量的白色晶體產品，通過離心分離得到苯菌酮晶體產品，將苯菌酮晶體產品用冷的甲醇溶劑洗滌，在50～60℃溫度下，快速干燥后得到苯菌酮。