[發(fā)明專(zhuān)利]碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010967939.0
• 申請(qǐng)日: 2020-09-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111888336B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉莊;馮良珠;楊志娟;郝鈺;朱宇杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/16;A61K31/4188;A61K31/704;A61K47/02;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32257
• 代理人: 崔玉琳

本發(fā)明涉及一種碳酸鈣聚(乳酸?羥基乙酸)復(fù)合物微粒及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明的碳酸鈣聚(乳酸?羥基乙酸)復(fù)合物微粒，以烷基修飾的NLG919、聚乳酸?羥基乙酸和聚乳酸?羥基乙酸?聚乙二醇為殼層，以碳酸鈣和阿霉素為核層。本發(fā)明還公開(kāi)了碳酸鈣聚(乳酸?羥基乙酸)復(fù)合物微粒在制備腫瘤化療的藥物或腫瘤化療和免疫聯(lián)合治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的復(fù)合物微粒可作為藥物載體，具有良好的藥物包載效率和腫瘤富集能力，實(shí)現(xiàn)化療藥物DOX和IDO抑制劑aNLG919的共包載，且可有效釋放化療藥物阿霉素，并抑制IDO免疫抑制通路，有效扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，激活腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的化療或化療與免疫聯(lián)合治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種腫瘤治療制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。惡性腫瘤就是人們所說(shuō)的癌癥。化療仍然是各種癌癥的主要治療手段。一般認(rèn)為，化療是通過(guò)其本身的細(xì)胞毒性效應(yīng)起作用的。但是越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些特定的化療藥物不僅能通過(guò)細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞，其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)也在整體抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，抗腫瘤化療藥物阿霉素(DOX)可以通過(guò)損傷相關(guān)的分子模式(DAMPs)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)，從而引發(fā)抗腫瘤免疫。ICD誘導(dǎo)的免疫原性促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)，進(jìn)而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

然而，化療引起的免疫反應(yīng)受到腫瘤內(nèi)免疫抑制性微環(huán)境的影響，而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境可以激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，臨床實(shí)踐結(jié)果表明，通過(guò)利用特異性的抗體來(lái)阻斷腫瘤內(nèi)免疫抑制性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)可實(shí)現(xiàn)對(duì)多種腫瘤生長(zhǎng)的有效抑制。除此之外，多種實(shí)體瘤會(huì)高表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO-1)其能夠催化瘤內(nèi)色氨酸(Trp)的降解成犬尿氨酸(Kyn)，而腫瘤內(nèi)犬尿氨酸的積累不但會(huì)減少Th1、CTL等T細(xì)胞向瘤內(nèi)浸潤(rùn)并誘導(dǎo)其凋亡，還會(huì)激活瘤內(nèi)免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)，進(jìn)而造成了嚴(yán)重的免疫抑制性微環(huán)境。

因此，開(kāi)發(fā)一種能夠提高抗腫瘤藥物在腫瘤區(qū)域富集的效果和藥物的酸響應(yīng)靶向釋放，實(shí)現(xiàn)腫瘤的化療與免疫聯(lián)合治療的藥物是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒及其制備和應(yīng)用，本發(fā)明的碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒可作為藥物載體，具有良好的藥物包載效率和腫瘤富集能力，實(shí)現(xiàn)化療藥物DOX和IDO抑制劑aNLG919的共包載，且可有效釋放化療藥物阿霉素，并抑制IDO免疫抑制通路，有效扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，激活腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的化療或化療與免疫聯(lián)合治療。

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒，該微粒以烷基修飾的NLG919、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)為殼層，以碳酸鈣(CaCO₃)和阿霉素(DOX)為核層。

進(jìn)一步地，碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒的粒徑為100～180nm。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種上述碳酸鈣聚(乳酸-羥基乙酸)復(fù)合物微粒的制備方法，包括以下步驟：

A)將聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇和烷基修飾的NLG919在有機(jī)溶劑中混合，得到油相混合溶液；

將CaCl₂、阿霉素和水混合，得到氯化鈣阿霉素溶液；

B)將油相混合溶液與NaHCO₃溶液混合，乳化，得到第一乳液；

將油相混合溶液與氯化鈣阿霉素溶液混合，乳化，得到第二乳液；

C)將第一乳液和第二乳液混合，乳化，得到第三乳液；