[發明專利]取代嘧啶化合物及其藥物組合物和該化合物的用途

有效

• 申請號: 202010966082.0
• 申請日: 2020-09-15
• 公開（公告）號: CN112159392B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 范晶晶;唐春雷;范為正;范文華;張立勛
• 申請（專利權）人: 南京雷正醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/04;C07F9/6558;A61P35/00;A61K31/506;A61K31/685;A61K31/5377
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及取代的嘧啶類化合物及其藥物組合物和該化合物的用途。對突變EGFR和突變HER2具有優良的抑制活性，且具有通式(I)的取代的嘧啶類化合物及其藥學上可接受的鹽具有優良的藥效學性能、代謝穩定性和/或更好的血腦屏障透過性。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，本發明涉及一類取代嘧啶化合物和該化合物的藥物組合物，此外，本法明還涉及治療與包括突變EGFR和突變HER2活性的激酶活性相關的疾病和病狀的化合物、藥物組合物和方法。

背景技術

表皮生長因子受體(EGFR)是廣泛存在于人表皮細胞和基質細胞的一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體。正常細胞中，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性精準控制，但當基因位點突變時，會導致其活性持續增強，從而誘發腫瘤(Chong等Nature Med.2013；19(11):1389-1400)。

肺癌由非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)及神經內分泌腫瘤構成。據報道，在美國約10％的NSCLC患者(10,000例/年)以及在東亞約35％的NSCLC患者被報道具有腫瘤相關的EGFR突變。(Lynch等N Engl J Med.2004；350(21):2129-39)。絕大多數具有EGFR突變的NSCLC病例也具有另一致癌基因的突變(例如KRAS突變、ALK重排等)。EGFR突變主要發生在編碼一部分EGFR激酶結構域的EGFR外顯子18-21內。EGFR突變通常是雜合性的，伴有突變等位基因拷貝數的擴增。約90％的這些突變是外顯子19缺失或外顯子21L858R點突變。這些突變使EGFR的激酶活性增加，從而導致下游促存活信號傳導路徑過度活化。(Pao等Nat Rev Cancer 2010；10:760-774)。

EGFR激酶結構域中的小缺失、插入或點突變已被廣泛報道。如Sharma等報道的(Nat Re.Cancer2007；7:169)氨基酸747的同框缺失的外顯子19突變占突變的45％，導致L858R取代的外顯子21突變占突變的40-45％，并且其余10％的突變涉及外顯子18和20)。

EGFR基因的突變大多發生在18-21外顯子，大多數突變是19外顯子非移碼缺失突變和21外顯子的L858R點突變，發生這兩類突變的患者，使用靶向藥效果一般很好。排在EGFR突變第三位的就是EGFR 20外顯子插入突變，占EGFR突變的NSCLC患者的6％，這類突變多發生在亞洲、女性、非吸煙、腺癌人群。EGFR外顯子20插入據報道占所有EGFR突變肺腫瘤的約4-9.2％(Arcila等2013；12(2):220-9；Oxnard等J Thorac Onco 1.2013；8(2):179-84)。大多數EGFR外顯子20插入發生在外顯子20的編碼氨基酸767至774的區域中，所述區域在EGFR的激酶結構域的C螺旋之后的環內(Yasuda等Lancet Onco1.2012；13(1):e23-31)。除A763_Y764insFQEA以外的EGFR外顯子20插入突變體在臨床前模型中在極大程度上與對臨床上可實現劑量的可逆EGFR TKI厄洛替尼和吉非替尼和不可逆EGFR TKI來那替尼、阿法替尼和達可替尼(CancerRes.2007；67(24):11924-32；Oncogene 2008:27(34):4702-11；Cancer Biol Ther.2007；6(5):661-7))；Yasuda等2012；Yasuda等Sci Transl Med.2013；5(216):216ra177；代表性TKI不敏感性突變體(D770-N771 insNPG)的晶體結構揭示它具有未改變的ATP結合袋，并且不同于EGFR敏化突變，它使EGFR活化而不增加它對ATP的親和力。具有涉及氨基酸A767、S768、D770、P772和H773的EGFR外顯子20插入突變的腫瘤的患者不對吉非替尼或厄洛替尼響應(Clin Cancer Res.2008；14(15):4877-82；Clin CancerRes.2011；17(11):3812-21)。在對患有具有典型EGFR外顯子20插入的NSCLC的患者的回顧性和前瞻性分析中，大多數在用吉非替尼或埃羅替尼或阿法替尼治療的過程中顯示進行性疾病。