[發明專利]一種抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010963243.0
• 申請日: 2020-09-14
• 公開（公告）號: CN112076322A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 孫彩軍;趙錦
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K38/44;A61K31/47;A61P31/22;C12N9/02;C12N15/53;C12N15/70;C12Q1/70;C12Q1/6851;G01N33/569;G01N33/573;C12R1/19
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物及其制備方法和應用，所述抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物中包括：犬尿氨酸羥化酶基因、犬尿氨酸羥化酶或所述犬尿氨酸羥化酶的代謝產物喹啉酸中的任意一種或至少兩種的組合。所述犬尿氨酸羥化酶基因屬于干擾素激活基因，在其過表達產生犬尿氨酸羥化酶之后，能夠促進宿主細胞中IFN?β的表達，有效地抑制HSV?1的生長和繁殖，進而對宿主細胞起到保護效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物及其制備方法和應用。

背景技術

Ⅰ型單純皰疹病毒是一種具有高度傳染性的病毒，且主要通過口口接觸傳播和性傳播，同時該病毒也可以從受感染的懷孕母親那里傳播給嬰兒。Ⅰ型單純皰疹病毒感染通常無癥狀或伴有輕度癥狀，例如唇皰疹等，嚴重時也可能會引起神經系統疾病，包括角膜炎和腦炎。

目前，臨床上使用的抗單純皰疹病毒藥物包括：阿昔洛韋及其衍生物(如培昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋等)、膦甲酸和西多福韋等，所述藥物可以通過抑制HSV的DNA合成來減輕臨床癥狀，但不能從根本上預防Ⅰ型單純皰疹病毒的潛伏感染以及復發。此外，目前沒有疫苗或藥物可用于預防新的Ⅰ型單純皰疹病毒感染。因此，Ⅰ型單純皰疹病毒仍然對人類公共健康構成巨大威脅。

I型干擾素(IFN-α，IFN-β)系統對于抗Ⅰ型單純皰疹病毒在腦部的感染至關重要，并且干擾素激活基因(IFN stimulated genes，ISGs)、膽固醇-25-單加氧酶(CH25H)及其催化形成的代謝產物25-羥基膽固醇(25HC)可以降低單純皰疹病毒的感染。其中，25HC增強了HSV-1感染誘導的IL-6產生，25HC有顯著抗病毒抗活性。ISGs誘導的免疫應答賦予增強的抗病毒狀態，以限制病毒傳播并引發適應性免疫應答。但在天然免疫對抗Ⅰ型單純皰疹病毒中起關鍵作用的除了CH25H外其他的ISGs的功能還不明確。因此，亟需尋找能夠同時調節機體代謝和免疫應答的ISGs來控制Ⅰ型單純皰疹病毒感染。

在炎性條件和免疫刺激下，促炎性巨噬細胞中犬尿氨酸羥化酶(kynurenine 3-monooxygenase，KMO)的表達上調。喹啉酸(Quinolinic acid)是由KMO合成的天然產物，喹啉結構骨架是重要的藥效團，在抗瘧疾領域具有廣泛的應用。除了抗瘧疾活性外，喹啉化合物還具有多種生物學活性，例如抗結核病，抗腫瘤等。但是，犬尿氨酸羥化酶或其代謝產物喹啉酸在抑制Ⅰ型單純皰疹病毒的應用尚未見報導。

發明內容

鑒于現有技術中存在的問題，提供一種抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物及其制備方法和應用，所述抗Ⅰ型單純皰疹病毒(HSV-1)藥物能夠抑制HSV-1的復制，從而降低HSV-1的滴度。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，一種抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物，所述抗Ⅰ型單純皰疹病毒藥物中包括：犬尿氨酸羥化酶基因(KMO基因)、犬尿氨酸羥化酶(KMO蛋白)或所述犬尿氨酸羥化酶的代謝產物喹啉酸(Quinolinic acid)中的任意一種或至少兩種的組合。

本發明中，通過實驗證明所述KMO基因屬于干擾素激活基因，KMO蛋白的過表達能夠抑制了HSV-1的復制，轉入KMO基因序列的受試細胞(例如293T細胞(人源細胞)、Vero細胞(猴源細胞)以及Raw264.7細胞(鼠源細胞)等)，在感染HSV-1之后，通過蛋白水平及基因水平均證明了細胞中病毒的復制受到抑制；且通過研究發現，經過KMO的代謝產物喹啉酸處理后的細胞中IFNB的表達量提高，能有效抑制病毒，其EC₅₀＝0.3mM，喹啉酸分子式為C₇H₅NO₄，結構式如式I所示；

因此，本發明中根據實驗結果推測KMO基因、KMO蛋白和喹啉酸是通過誘導IFNB的產生來抑制HSV-1的抑制。