[發(fā)明專利]白樺脂酸衍生物在制備治療神經(jīng)損傷疾病的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010960220.4
• 申請(qǐng)日: 2020-09-14
• 公開（公告）號(hào): CN112043713B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳廣通;儲(chǔ)呈嬌;張永珍;宋開南;宋妍;孫穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;C12P33/06;C12P33/02;C12P33/00;C12R1/645
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本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一類白樺脂酸衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽在制備治療神經(jīng)損傷疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)白樺脂酸成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了多個(gè)新型化合物，通過體外神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性，可以作為治療神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及白樺脂酸衍生物在制備治療神經(jīng)損傷疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性腦損傷及中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年上升，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前臨床藥物只能緩解部分癥狀，不能有效地預(yù)防疾病的發(fā)生，改善患者認(rèn)知狀態(tài)和阻止疾病發(fā)展。研究這些常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，尋找積極有效的治療方法已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)等相關(guān)學(xué)科刻不容緩的重任。在上述疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，大腦的神經(jīng)細(xì)胞受損、缺失或死亡是其最基本的病理改變，常使神經(jīng)功能嚴(yán)重受損而導(dǎo)致偏癱、失語、智力障礙或昏迷，甚至死亡。預(yù)防腦神經(jīng)損傷的重要性已經(jīng)引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視，醫(yī)學(xué)家們正從各個(gè)方面探索預(yù)防措施。

白樺脂酸是一類結(jié)構(gòu)比較特殊的五環(huán)三萜類成分。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是E環(huán)為五元碳環(huán)，且在E環(huán)19位有異丙基以α-構(gòu)型取代，五個(gè)環(huán)間均為反式排列。該類成分主要分布于樺樹皮、酸棗仁、天門冬、白頭翁等中藥材中，是上述中藥的主要有效成分。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白樺脂酸類化合物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、降脂、保肝和腎保護(hù)作用。但是，五環(huán)三萜類化合物結(jié)構(gòu)特殊，母核缺乏活潑基團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)少，采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)方法難以獲得母核上具有羥基、羰基等修飾的衍生物。因此，具有母核結(jié)構(gòu)修飾的白樺脂酸衍生物化學(xué)和藥理研究尚不全面，未見有文獻(xiàn)報(bào)道其有關(guān)于神經(jīng)保護(hù)方面的作用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供白樺脂酸衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽在制備治療神經(jīng)損傷疾病的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明提供的白樺脂酸衍生物具有較好的神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)及保護(hù)作用活性，可以作為治療神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)以及腦損傷等藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

本發(fā)明中，白樺脂酸衍生物為結(jié)構(gòu)式為式Ⅰ-式Ⅵ的化合物：

該白樺脂酸衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽可應(yīng)用于制備治療與神經(jīng)損傷有關(guān)的疾病方面的藥物。

本發(fā)明提供的白樺脂酸衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽可用于制備治療神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷或中風(fēng)引起的中樞神經(jīng)損傷等藥物。

本發(fā)明中，神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默癥、帕金森氏癥、亨廷頓病或肌萎縮側(cè)索硬化癥。

本發(fā)明還提供了上述白樺脂酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：

1)發(fā)酵培養(yǎng)微生物，向培養(yǎng)基中加入白樺脂酸，接著進(jìn)行轉(zhuǎn)化培養(yǎng)，除去菌絲體后得到發(fā)酵液，所述微生物為卷霉(Circinella)屬的菌株；優(yōu)選采用蠅卷霉Circinellamuscae CGMCC 3.2695。

2)將所述發(fā)酵液經(jīng)萃取后，蒸干萃取液，得到轉(zhuǎn)化粗提物；

3)將所述轉(zhuǎn)化粗提物用反相高效液相色譜純化，得到產(chǎn)物。其中，反相高效液相色譜制備條件為半制備用色譜柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，乙腈-水(30:70，V/V)，流速2.5mL/min，檢測(cè)波長203nm。

上述方法步驟1)中培養(yǎng)基中白樺脂酸的濃度為2-5000μg/mL。

上述方法步驟2)中萃取溶劑為常規(guī)機(jī)型有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯。

在以上述白樺脂酸衍生物或其藥學(xué)上可成的鹽為活性成分的藥物中，需要的時(shí)候還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。