[發明專利]苯并異硒唑酮衍生物、制備方法及在抗冠狀病毒藥物中應用

有效

• 申請號: 202010954098.X
• 申請日: 2020-09-11
• 公開（公告）號: CN112110877B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 張延如;衛寧寧;喬振;王克威
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: C07D293/10
• 分類號: C07D293/10;C07D421/04;A61K31/41;A61K31/4439;A61P31/14
• 代理公司: 北京匯捷知識產權代理事務所(普通合伙) 11531
• 代理人: 盛君梅

本發明屬于抗冠狀病毒藥物發現技術領域，公開了一種苯并異硒唑酮衍生物、制備方法及在抗冠狀病毒中的應用，本發明涉及鄰碘苯甲酰胺衍生物的合成；苯并異硒唑酮衍生物制備，相應的鄰碘苯甲酰胺衍生物、硒氰酸鉀碘化亞銅、1，10?菲啰啉、碳酸銫溶于DMF，在氮氣保護下，攪拌反應，反應液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、濃縮，經柱層析得到苯并異硒唑酮衍生物。本發明旨在發展抑制3CL蛋白酶活性更強、抗病毒活性更高、毒性低的抗冠狀病毒的藥物。本發明提供了苯并異硒唑酮衍生物在抗冠狀病毒方面的應用，涉及苯并異硒唑酮衍生物用于制備預防或/和抗冠狀病毒的藥物中的應用，以及用于制備預防或/和抗冠狀病毒的藥物組合物。

技術領域

本發明屬于抗冠狀病毒藥物發現技術領域，尤其涉及一種苯并異硒唑酮衍生物、制備方法及在抗冠狀病毒藥物中應用。

背景技術

目前：新型冠狀病毒被鑒定為SARS-CoV-2在全球爆發并蔓延，SARS-CoV-2具有較強的傳染能力，感染者會出現嚴重的急性呼吸道感染癥狀，嚴重者還會出現肺水腫，ARDS或多器官功能衰竭而致死。盡管各國衛生醫療部門采取積極措施來應對疫情，但因缺少特效治療藥物，仍然不能有效阻止SARS-CoV-2蔓延和因感染帶來的人員傷亡。

3CL蛋白酶(Mpro)是SARS-CoV-2主要蛋白酶，在介導病毒復制和轉錄中起重要作用。抑制Mpro蛋白酶的活性能夠有效抑制病毒的復制率，因此Mpro被認為是抗SARS-CoV-2藥物研發的重要靶點。新型抗炎藥物依布硒林表現出對SARS-CoV-2較好的抑制作用，但其臨床效果仍需進一步評價。盡管Mpro蛋白酶作為治療SARS-CoV-2的靶標寄予厚望，由于目前Mpro蛋白酶抑制劑主要是通過與C145的巰基形成共價鍵來抑制Mpro的活性。因體內含巰基眾多，所以這種與巰基結合的抑制劑進入體內會大大降低其在體內的有效濃度，并且缺乏特異性。因此目前仍缺少靶向Mpro活性化合物作為成藥研究的候選者。

通過上述分析，現有技術存在的問題及缺陷為：目前仍缺少靶向Mpro活性化合物作為成藥研究的候選者。

如何降低化合物與Mpro蛋白酶的C145殘基的硫醇共價鍵形成，增強非共價鍵結合，提高在抗冠狀病毒的活性是解決缺少Mpro蛋白酶抑制劑作為成藥研究的候選者所面臨的難題。

通過對苯并異硒唑酮衍生物的結構改造，提高其對Mpro蛋白酶活性的抑制，增強其抗冠狀病毒的活性，發現治療冠狀病毒特效藥物，能夠有效阻止SARS-CoV-2蔓延和因感染帶來的人員傷亡。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種苯并異硒唑酮衍生物、制備方法及抗冠狀病毒藥物中應用。

本發明是這樣實現的，一種苯并異硒唑酮衍生物在預防或抗冠狀病毒的藥物中的應用，所述苯并異硒唑酮衍生物分子式為：

其中R₁為：4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、苯基；R₂為氫原子、氨基。

進一步，R₂為氫原子，R₁為4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基。

進一步，R₂為3或4位氨基，R₁為苯基。

進一步，所述苯并異硒唑酮衍生物的化合物滿足以下條件：