[發明專利]一種阿片受體激動劑噻吩類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010948856.7
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112694485B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 吉昌云;陽海;黃應奎;張偉;黃浩東
• 申請（專利權）人: 四川海品信醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P25/20;A61P25/04;A61P29/00;A61P1/00;A61P15/00;A61P1/18
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅

本發明公開一種阿片受體激動劑噻吩類化合物及其制備方法，包括的化合物與噻吩并雜環合成，通過阿片受體激動劑噻吩類化合物可有效的起到可鎮痛、鎮靜，不會誘導過度興奮/成癮、呼吸抑制或胃腸道功能抑制，可用于多種內臟痛，如腹部手術后疼痛、腸梗阻、胰腺炎痛、痛經、產痛。

技術領域

本發明涉及阿片受體激動劑噻吩類化合物技術領域，尤其涉及的是一種阿片受體激動劑噻吩類化合物及其制備方法。

背景技術

阿片類藥物是治療中、重度疼痛的主要藥物，也是術后鎮痛的金標準。阿片受體有μ、κ、δ三個亞型，基因敲除顯示μ受體負責止痛，但也是呼吸抑制、胃腸道功能減弱、成癮等不良反應的原因。研究表明，μ受體存在刺激信號通路，其中陣痛作用是通過激活G通路，而便秘、抑制呼吸系統和成癮更多地是通過下游β-arrestin通路調節。

阿片受體主要有μ受體、κ受體、δ受體和σ受體，與鎮痛有關的是μ、κ和δ受體。阿片μ受體與鎮痛、鎮靜、惡心、嘔吐、呼吸抑制、瘙癢、厭食、胃腸道蠕動減慢、尿潴留、心率減慢、欣快、成癮或依賴性等有關，分為μ1和μ2兩個亞型，μ1為純鎮痛作用的受體，μ2受體可能與一些副作用有關；阿片κ受體有脊髓鎮痛、鎮靜、輕度呼吸抑制等作用；阿片δ受體與脊髓鎮痛(對外周鎮痛可能更重要)、鎮靜、縮瞳、心血管興奮作用有關，可調控μ受體活性；阿片σ受體有煩躁不安、瞳孔散大、焦慮不適等作用。

在授權公眾號為：CN?108601775?A阿片受體配體和細胞色素P450抑制劑的組合中已經清楚的公開了阿片受體配體和細胞色素P450抑制劑的組合，并且公開了通過阿片受體配體和細胞色素P450抑制劑的組合可以對疼痛和疼痛相關疾患抑制。但是其中還是有一定的缺陷。

①阿片μ受體激動劑：大部分阿片類鎮痛藥，如嗎啡、芬太尼、舒芬太尼等。有藥物成癮、呼吸抑制、術后惡心與嘔吐等不良反應。

②阿片κ受體激動劑：有納布啡、噴他佐辛。κ受體激動劑可鎮痛、鎮靜，不會誘導過度興奮/成癮、呼吸抑制或胃腸道功能抑制，可用于多種內臟痛，如腹部手術后疼痛、腸梗阻、胰腺炎痛、痛經、產痛。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿片受體激動劑噻吩類化合物及其制備方法，以解決背景技術提到的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種阿片受體激動劑噻吩類化合物，具有式

的化合物，

其中，G為C1-7的烷烴、芳烴及雜芳烴。

作為本發明阿片受體激動劑噻吩類化合物上的一種優化，選自與鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸化合的鹽。

作為本發明阿片受體激動劑噻吩類化合物的鹽上的一種優化，選自與醋酸、蘋果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、扁桃酸化合的鹽。

作為本發明阿片受體激動劑噻吩類化合物的制備方法，其制備方法如下：

或者

親電片段3，X可以為氯、溴、碘、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯離去基團。

作為本發明的阿片受體激動劑噻吩類化合物或其鹽在制備用于鎮痛、鎮痛的藥物中的用途。

作為本發明的阿片受體激動劑噻吩化合物或其鹽在制備阿片受體激動劑中的用途。

作為本發明的阿片受體激動劑噻吩及其鹽：選自化合物11-17及其鹽，所述鹽為：鹽酸鹽和醋酸鹽：

與現有技術相比，本發明的有益效果是：