[發明專利]一種應用于KRAS抑制劑類藥物雜環中間體的合成方法

在審

• 申請號: 202010948760.0
• 申請日: 2020-09-10
• 公開（公告）號: CN112479993A
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 吳生文;李文革;周鵬
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化（蘇州）有限公司;江西隆萊生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/82
• 分類號: C07D213/82
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;陳卓

本發明公開了一種應用于KRAS抑制劑類藥物雜環中間體的合成方法。本申請提供一種式II化合物及其應用于式I化合物2?異丙基?3?氨基?4?甲基吡啶的制備方法。式I化合物可以應用于KRAS抑制劑類藥物的合成，本申請所述方法涉及的原料易得且價格便宜，操作簡便，節約環保，有利于工業化生產。

技術領域

本申請涉及藥物合成領域，具體地，涉及一種雜環合成KRAS抑制劑中間體的制備方法。

背景技術

在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30％左右，是最常見的腫瘤驅動基因之一，在肺癌、結腸癌和胰腺癌中高發。然而，由于KRAS突變蛋白缺乏藥物結合的口袋，成藥困難。

然而在2019年ASCO年會上，安進公司公布了小分子KRAS抑制劑AMG510的I期臨床結果，實現了歷史性的突破。繼而2-異丙基-3-氨基-4-甲基吡啶(化合物I)作為藥物分子AMG510不可缺少的片段其重要性也隨之凸顯。

但是目前為止，國內外相關專利報道也較少，主要報道的專利合成路線為原研安進公司的合成路線(WO2018217651)：

其中，在專利WO2018217651第235頁實施例40，通過高催化量，以及價格昂貴的鈀催化劑和鋅試劑完成偶聯反應。另一方面化合物XI也不是一個商業化的大宗商品，其中文獻Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)331(1989)，369–374報道了相關化合物XI的合成方法也僅有46％的收率。

因此，重新設計一條改變昂貴偶聯條件的反應路線，規避氨基這種容易毒化偶聯催化劑活性的官能團，從而更好完成式I化合物的合成。或者更進一步，通過不采用偶聯方法合成式I化合物，必然可以有效降低含有此類雜環結構的藥物中間體分子合成成本。

發明內容

本申請的目的是提供一種式II，V，VI化合物及其制備方法，以及其作為KRAS抑制劑藥物中間體的應用。

本申請的又一目的是提供式I化合物的制備方法。

本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。

一方面，本申請提供一種如式II，V，VI所示的化合物，

式V中，二甲氨基所在雙鍵為Z式、E式或Z式和E式的混合物。

本申請提供一種作為KRAS抑制劑藥物中間體的化合物，所述化合物具有式II，V，VI的結構：

另一方面，本申請提供一種由式II化合物制備式I化合物的合成方法，化合物I由化合物II經重排反應脫除羰基制備，所述方法包括如下步驟：

在本發明某一方案中，所述的式I化合物的合成方法，其包括如下步驟：

將化合物II在霍夫曼重排反應條件下反應，得到所述的化合物I即可；所述的霍夫曼重排反應的條件可為NaOBr和水的混合體系。

其中，所述的NaOBr可為NaOBr水溶液的形式使用；例如，所述的NaOBr采用如下步驟制備得到：將Br₂加入到NaOH和水的混合物中，得到NaOBr水溶液即可；其中，NaOH與Br₂的質量比可為0.9:1；所述NaOH和水的混合物中，所述的NaOH與水的質量比可為0.3:1。

所述的化合物II與NaOBr的摩爾比可為(0.8-1.2):1；例如(0.9-1.1):1。當NaOBr為如上所述的步驟制備得到的NaOBr水溶液時，所述的化合物II與其中的Br₂的質量比可為1:1。