[發明專利]檢測HLA-A*30:01等位基因的物質在評價左氧氟沙星所致重癥藥疹風險中的應用

有效

• 申請號: 202010940830.8
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112029847B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 邢清和;駱肖群;楊凡萍
• 申請（專利權）人: 復旦大學;復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12Q1/6881
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了檢測HLA?A*30:01等位基因的物質在評價人發生左氧氟沙星所致重癥藥疹風險中的應用。本發明還公開了檢測HLA?A*30:01等位基因的物質在制備檢測或評價人發生應答于左氧氟沙星的藥物不良反應風險的產品中的應用。本發明的實驗證明，人類白細胞抗原基因——HLA?A*30:01等位基因與左氧氟沙星所致重癥藥疹風險相關。HLA?A*30:01等位基因可作為預測左氧氟沙星所致重癥藥疹發生風險的標記基因。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及檢測HLA-A*30:01等位基因的物質在評價左氧氟沙星所致重癥藥疹風險中的應用。

背景技術

人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因系統即人類主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)，位于第6號染色體短臂，是一個由一系列緊密連鎖的基因座位所組成的具有高度多態性的遺傳復合體。其編碼產物為白細胞抗原，參與抗原處理和提呈，在特異性免疫應答和免疫調節中發揮重要作用。此外，HLA分子還參與移植排斥反應及多種病理過程的發生。

左氧氟沙星(Levofloxacin)，化學名為((S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并惡嗪-6-羧酸半水合物)是氧氟沙星的左旋體，屬于第三代喹諾酮類藥物，別名還有左氧氟沙星、左氧沙星、鹽酸左氧氟沙星、鹽酸左氧沙星等。其主要作用機制為抑制細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ的活性，阻礙細菌DNA的復制。左氧氟沙星具有抗菌譜廣，抗菌作用強的特點，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和軍團菌、支原體、衣原體均有良好的抗菌作用。左氧氟沙星口服后吸收良好、生物利用度高，療效顯著，常被用于治療急性細菌性鼻竇炎、肺炎、尿路感染、慢性前列腺炎等多種炎癥。目前，左氧氟沙星已被列入世界衛生組織的基本藥物清單。

但是隨著左氧氟沙星臨床上的廣泛使用，不良反應的報道也日益增多。2016年全國抗感染藥物的藥物不良反應報告/事件數量報告中，左氧氟沙星排在首位。在左氧氟沙星相關藥物不良反應中，臨床表現為皮膚及其附件損害的占30.00％。其中重癥藥疹因起病急，發展快，死亡率高，臨床治療頗為棘手成為藥物過敏反應中關注的焦點。左氧氟沙星所致的重癥藥疹包括急性泛發性發疹性膿皰病(acute generalized exanthematouspustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(drug rash with eosinophilia and systemicsymptoms，DRESS)以及Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN，又稱為大皰性表皮松解壞死型藥疹)。急性泛發性發疹性膿皰病臨床特點為紅斑基礎上快速發展的非濾泡型、無菌性膿皰。藥物超敏反應綜合征是一種以急性廣泛的皮損，伴發熱、淋巴結腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等血清學異常為特征的嚴重全身性藥物反應。Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥主要以表皮細胞大量壞死/凋亡、表皮大面積剝脫為特點，二者主要依據表皮松解面積大小互相區分。目前，已有左氧氟沙星所致重癥藥疹的相關報道，其中部分患者死亡。相關統計顯示，重癥藥疹中AGEP死亡率最低，低于5％；DRESS的死亡率為10％，SJS的死亡率為5％-10％，SJS/TEN的死亡率為30％，臨床表型最嚴重的TEN的死亡率則高達50％。

目前認為重癥藥疹的免疫學發病機制以IV型變態反應為主。迄今為止，尚沒有可靠的檢測方法可以預測左氧氟沙星所致重癥藥疹的風險性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是如何檢測或評價人發生應答于左氧氟沙星的藥物不良反應風險。

為了解決上述問題，本發明首先提供了檢測HLA-A*30:01等位基因的物質的新用途。