[發明專利]2-氨基-環戊烯并[b]噻吩-3-羧酸酯衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202010939093.X
• 申請日: 2020-09-09
• 公開（公告）號: CN112079828A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發明（設計）人: 周靜
• 申請（專利權）人: 廣州輝睿生物科技有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D409/12;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 深圳科灣知識產權代理事務所(普通合伙) 44585
• 代理人: 鐘斌

本發明涉及2?氨基?環戊烯并[b]噻吩?3?羧酸酯骨架類衍生物的制備方法及用途。本發明的化合物的特點在于能夠有效的激活TLR1/2受體以及對炎癥因子也有激活作用，其中具體公開了式I所示化合物11個，并公開闡述化合物在制備TLR2受體激動劑的方法及應用為免疫佐劑、抗炎、抗腫瘤等方面的應用。其結構如下式所示：式I。

技術領域

本發明涉及醫藥衛生和化工領域，具體涉及2-氨基-環戊烯并[b]噻吩-3-羧酸酯衍生物及其在激活TLR1/2以及在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統。免疫系統的功能在于識別和排除抗原性異物來維持機體內環境穩定和生理平衡。Toll樣受體(Toll likereceptors，TLRs)是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子，是固有免疫系統中重要的模式識別受體。TLRs參與適應性免疫反應，其最突出的生物學功能是啟動、增強固有免疫反應，促進細胞因子的合成與釋放，促進炎癥反應，同時能調節抗原提呈細胞抗原提呈能力以調節獲得性免疫反應。

TLR2是Toll樣受體家族中表達范圍最廣，識別病原微生物種類最多的成員，它可以單獨或協同其它Toll家族成員完成對病原體相關分子模式的識別，觸發機體對病原微生物的級聯免疫應答。一直以來，TLR2激活/抑制劑的研發都是自身免疫性疾病或抗炎藥物研發的熱門領域。研究發現，TLR的調節劑可用于人體免疫調節或腫瘤免疫治療，目前，以TLR4、TLR7為作用靶點，已有藥物上市； TLR2的激活劑云芝多糖在臨床II期，用于乳腺癌的治療；TLR1/2的激動劑細菌性脂蛋白（BLP）可以抑制肺癌，白血病，黑色素瘤等；Diprovocim與PD1/PDL1的抑制劑單抗聯用，可以提高其抗腫瘤作用。

本發明涉及的式I所示化合物在選擇性激活TLR1/2及其用于制備抗腫瘤藥物中的用途屬于首次公開。

發明內容

本發明的目的在于提供了2-氨基-環戊烯并[b]噻吩-3-羧酸酯衍生物，及其在選擇性激活TLR1/2和作為制備抗腫瘤藥物中的應用，具有重要的研發價值和開發意義。

本發明一個方面提供了一種2-氨基-環戊烯并[b]噻吩-3-羧酸酯衍生物，其結構如式I所示，

式I

其中，R₁選自氫，含1-5個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基；R₂選自，中任意一個取代基；R₃選自取代芳基或芳雜環。

本發明另一個方面提供了式I所示化合物的制備方法：

其中，式I化合物中為，制備方法如下：

1）將A溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴冷卻至0℃，滴加硫光氣，薄層色譜（TLC）跟蹤反應至結束。滴加氨水，攪拌0.5 h，減壓旋干溶劑，往殘留物中加入二氯甲烷，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，柱層析得C。

2）將C溶于乙醇中，加入α-溴代苯乙酮類化合物（D），回流反應，TLC跟蹤反應至結束，減壓旋干溶劑，殘留物經過硅膠柱層析得目標產物。

其中，式I化合物中為，制備方法如下：

1）將與硫光氣在堿性條件下進行反應至完全。

2）加入，乙醇做溶劑，回流反應至完全，得到式I所示化合物。