[發明專利]一種基因組瘢痕模型的建立方法

有效

• 申請號: 202010932026.5
• 申請日: 2020-09-07
• 公開（公告）號: CN112164420B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 楊爽;董華;陳學俊;胡靖;黃紅偉;鄭方克;鄭立謀
• 申請（專利權）人: 廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: G16B20/20
• 分類號: G16B20/20;G16H50/50
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭;姜謐

本發明公開了一種基因組瘢痕模型的建立方法及其應用，包括：(1)收集已知的陽性樣本和陰性樣本，組成訓練集；(2)對上述訓練集中的CNV的情況進行分析，確定CNV的類型及相應的數量；(3)確定BRCAness陽性事件和BRCAness陰性事件；(4)通過機器學習方法，根據訓練集中的BRCAness陽性事件、BRCAness陰性事件，訓練獲得步驟(2)所確定的不同類型的CNV的權重，然后將不同類型的CNV帶權重累加，得到用以計算GSS的基因組瘢痕模型。本發明可以準確預測待測樣本BRCAness狀態，并可以根據基因組瘢痕分數直接給出判讀結果。

技術領域

本發明屬于基因檢測技術領域，具體涉及一種基因組瘢痕模型的建立方法。

背景技術

同源重組修復(Homologous Recombination Repair，HRR)是DNA雙鏈損傷的重要修復方式，常見于細胞精確修復雙鏈DNA上的有害斷裂。HRR是一條涉及到多個步驟的復雜的信號通路，其中乳腺癌易感基因(BRCA1/2)作為重要的同源重組功能相關基因。如果BRCA基因出現突變導致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會引起HRR功能異常，常被稱為同源重組缺陷(Homologous Recombination Deficiency，HRD)，HRD作為腫瘤驅動事件廣泛的存在于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中。通常攜帶BRCA1/2突變或表達異常的腫瘤表現為對鉑類化療藥物和聚[ADP-核糖]聚合酶抑制劑(PARPi)敏感。因此對BRCA1/2基因突變檢測作為此類疾病的臨床分類與用藥指導都有著突出的作用。

然而隨著研究深入，BRCA基因突變檢測逐漸不能滿足現有的臨床需求，BRCA基因突變檢測富集的用藥有效人群偏低，會遺漏部分治療受益人群。例如，在三陰性乳腺癌中，20％的患者攜帶BRCA基因突變，然而患者人群對鉑類藥物整體響應率約為30％。同時在高級別漿液性卵巢癌中，30％的患者攜帶BRCA基因突變，然而患者人群對PARPi藥物整體響應率約為50％，表明一部分BRCA檢測陰性患者對鉑類或PARPi仍有應答，因此BRCA檢測會遺漏部分治療受益人群。遺漏的原因主要包括：首先，BRCA基因突變檢測相對局限。HRR功能相關基因眾多，BRCA1/2是其中突變頻率較高的兩個。從藥物作用原理上分析，只要能和鉑類以及PARPi形成合成致死效應的HRR基因都值的關注(統稱BRCAness事件)，如PROfound臨床研究結果表明HRR相關基因ATM缺陷對PRAPi奧拉帕利治療前列腺癌具有效果，因此越來越多臨床實驗由關注BRCA轉向其他HRR相關基因。其次，BRCA基因突變檢測，不能覆蓋所有引起HRR功能缺失的基因組異常類型。除了基因突變，BCRA1啟動子區域的甲基化和BRCA基因區域內部的雜合性缺失(Loss of Heterozygosity，LoH)也是引起HR功能缺陷的主因。最后，BRCA基因突變檢測結果解讀復雜，容易遺漏，臨床應用門檻較高。目前有很多權威機構如美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)和歐洲分子基因診斷質量聯盟(EMQN)都推出了遺傳性乳腺癌/卵巢癌分子遺傳分析最佳實踐指南。對BRCA突變分類：致病性，可能致病性，意義未明，可能良性和良性，不同指南引用證據等級也略有不同，這會給臨床應用造成很大障礙。