[發(fā)明專利]法米替尼或其可藥用鹽聯(lián)合PD-1抗體的新用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010919389.5
• 申請日: 2020-09-04
• 公開（公告）號(hào): CN112439061A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金春雷;郭衛(wèi)
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本公開涉及法米替尼或其可藥用鹽聯(lián)合PD?1抗體的新用途。具體而言，提供了一種抗PD?1抗體聯(lián)合法米替尼或其可藥用鹽在制備治療骨肉瘤的藥物中的用途。該方案的展現(xiàn)較優(yōu)的疾病控制率和客觀響應(yīng)率，體現(xiàn)聯(lián)合用藥的協(xié)同效應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及一種法米替尼或其可藥用鹽聯(lián)合PD-1抗體的新用途。

背景技術(shù)

骨肉瘤(Osteosarcoma)是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，發(fā)病率約為3～4/100萬，主要發(fā)生在兒童和青少年，中位發(fā)病年齡為20歲，男女比例約為1.5:1。美國每年新發(fā)骨肉瘤患者約800～900例，死亡約300例。中國骨肉瘤發(fā)病率和國外相當(dāng)，預(yù)計(jì)每年新發(fā)患者約4000～5000例。

目前，骨肉瘤治療廣泛采用術(shù)前化療-外科手術(shù)-術(shù)后化療的綜合治療模式，患者的5年生存率也因此達(dá)到50％～80％。大劑量甲氨喋呤(high-dose ethotrexate)、順鉑(cisplatin)和多柔比星(doxorubicin/adriamycin)的三藥聯(lián)合(MAP)或再聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)的四藥聯(lián)合(MAPI)已成為骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案(同樣適用于新輔助和輔助化療)。相比四十多年前，骨肉瘤還僅僅接受根治性手術(shù)治療，然而即便是標(biāo)準(zhǔn)的損毀性截肢術(shù)，仍然難以避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后的5年生存率不到20％，死亡的主要原因是肺轉(zhuǎn)移。

隨著人們對(duì)骨肉瘤發(fā)病機(jī)制和致癌途徑研究認(rèn)識(shí)的增加及靶向治療的快速發(fā)展，眾多小分子激酶抑制劑和單克隆抗體均被研究用于化療失敗的晚期骨肉瘤患者，如伊馬替尼等。在骨肉瘤治療中，抗血管生成治療具有較強(qiáng)的生物學(xué)原理。既往研究表明，循環(huán)血中VEGF和VEGFR的水平與骨肉瘤的疾病程度和患者預(yù)后密切相關(guān)。體內(nèi)和體外的臨床前數(shù)據(jù)均表明，抑制血管生成途徑可以有效減緩骨肉瘤的生長。早期的臨床數(shù)據(jù)也提示了VEGFR激酶抑制劑如索拉非尼和舒尼替尼在骨肉瘤患者中的活性。

在一項(xiàng)甲磺酸阿帕替尼單藥治療既往標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期骨肉瘤的II期臨床研究(NCT02711007)中，自2016年3月到2017年6月共入組41例進(jìn)展期骨肉瘤受試者。截止2017年12月30日隨訪，16例(43.24％)受試者達(dá)到PR，8例(21.62％)達(dá)到SD，4個(gè)月和6個(gè)月的PFS率分別為56.76％(95％CI 39.43％～70.84％)和36.77％(95％CI 21.48％～52.16％)，而mPFS和mOS分別達(dá)到4.50個(gè)月(95％CI 3.47～6.27)和9.87個(gè)月(95％CI 7.97～18.93)。

近來，研究已發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療可通過腫瘤血管正?；瘉碓黾用庖咝?yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的浸潤，以及阻斷VEGF或其他造血因子本身誘導(dǎo)免疫抑制的作用，從而增強(qiáng)腫瘤免疫治療的療效。一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療既往標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期骨肉瘤的II期臨床研究(NCT03359018)，截止最后隨訪，客觀響應(yīng)率為21.95％(9/41)，客觀緩解率(ORR)為30.3％，疾病控制率(DCR)為87.9％。6個(gè)月、4個(gè)月無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)比例分別為54.32％(95％CI:37.62％,68.33％)、70.00％(95％CI:53.24％,81.73％)。中位PFS為6.50個(gè)月(95％CI:4.23,7.50)，中位OS尚未達(dá)到。相比阿帕替尼單藥，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療化療后進(jìn)展的晚期骨肉瘤患者延長了無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，然而不同PD-L1表達(dá)人群的ORR或PFS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P＝0.153,P＝0.231)，且客觀緩解率(ORR)為30.3％，聯(lián)用并不優(yōu)于阿帕替尼單用。