[發明專利]一種藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 202010907666.0
• 申請日: 2020-09-02
• 公開（公告）號: CN112121058A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 周雪;李海池;葛發歡;孫麗芳
• 申請（專利權）人: 清遠中大創新藥物研究中心
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/513;A61P35/00;A61K36/185
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發明提供一種藥物組合物及其應用，所述藥物組合物，包括七葉皂苷鈉單體和5?氟尿嘧啶。所述七葉皂苷鈉單體選自七葉皂苷鈉A、七葉皂苷鈉B、七葉皂苷鈉C、七葉皂苷鈉D中的至少一種。本發明首次將七葉皂苷鈉單體與5?氟尿嘧啶進行聯合，通過不同的配比，在保證相同效果的基礎上，能顯著降低5?氟尿嘧啶對腫瘤細胞的IC₅₀，從而減少了5?氟尿嘧啶的毒副作用；且相較七葉皂苷鈉原料藥與5?氟尿嘧啶的聯合，七葉皂苷鈉單體與5?氟尿嘧啶聯合對腫瘤細胞的IC₅₀更低，協同作用更好，有望應用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種藥物組合物及其應用。

背景技術

七葉皂苷(C₅₅H₈₆O₂₄)，為七葉樹科七葉樹屬植物的種子中提取得到的三萜皂苷，其水溶解性較差，臨床上通常使用其鈉鹽，具有消炎、抗滲出、增加靜脈張力、改善血液循環以及糾正腦功能失常等作用，對一氧化碳等引起腦水腫具有明顯的保護作用。近幾年研究發現七葉皂苷具有抑制多種腫瘤細胞生長及誘導腫瘤細胞凋亡的活性。

目前臨床上使用的七葉皂苷鈉是由七葉皂苷鈉A、B、C、D以及其他七葉皂苷成分組成的混合物，七葉皂苷鈉的結構如圖1所示。按干燥品計算，總七葉皂苷鈉(C₅₅H₈₅NaO₂₄)含量為97.0％～103.0％，其中含七葉皂苷鈉A 25.0％～45.0％和七葉皂苷鈉B 20.0％～35.0％。由于七葉皂苷鈉為混合物，其藥理活性、質量控制、安全性等均難以控制。

5-氟尿嘧啶(5-FU)是臨床常用的廣譜抗腫瘤化療藥物，其抗腫瘤機制主要是在體內的轉化產物一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)，FdUMP與胸甘酸合成酶(thymidylatesynthase)及N5,N10-甲烯四氫葉酸結合成三重復合物，使游離的胸甘酸合成酶減少，脫氧尿甘酸(dUMP)不能生成脫氧胸甘酸(dTMP)，因而DNA合成減少。臨床上，5-FU主要用于治療實體瘤，如結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等，局部應用治療皮膚過度角化癥和表皮基底細胞癌。然而5-FU的有效劑量與中毒劑量相近，在治療癌癥的同時也會使正常細胞受損，臨床常見骨髓抑制、胃腸道反應等嚴重的不良反應，使其在臨床上的應用逐漸受到限制。另外，5-FU在治療癌癥過程中容易產生耐藥性，單獨使用5-FU常無法得到很好的預后效果，加之新藥研發成本過高、進度遲緩，因而無法滿足臨床需求。抗腫瘤藥物的聯合使用作為一種高效低毒的治療策略，為5-FU的臨床應用找到了一條新的出路。

目前，胡勇等人(七葉皂苷聯合氟尿嘧啶的協同抗腫瘤作用及機制研究，碩士論文)以七葉皂苷為樣品，以抗肝癌H₂₂、肉瘤S₁₈₀、肝癌SMMC-7721細胞為對象，研究了七葉皂苷聯合氟尿嘧啶協同抗腫瘤作用及其機制。但是，由于七葉皂苷為混合物，其成分的組成、質量的穩定性因不同廠家、不同工藝以及不同批次而不同，不能保證七葉皂苷和5-FU協同抗腫瘤的效果，同時也容易引起副作用。七葉皂苷成鹽前后的結構及性質發生變化，其溶解度、藥理作用都會發生變化，兩者與其他藥物聯合應用的作用存在不同。

中國專利(申請號201711159692.4、201711160184.8、201711159693.9)公開了七葉皂苷鈉、七葉皂苷A、七葉皂苷B與長春瑞濱的抗腫瘤藥物組合物，其存在七葉皂苷鈉成分復雜、組成不穩定等影響協同抗腫瘤效果的情況，同時七葉皂苷A和七葉皂苷B只能體現七葉皂苷4個主要成分中的兩個，未能體現七葉皂苷C和七葉皂苷D的協同抗腫瘤作用。且長春瑞濱作為抗腫瘤二線化療藥物，臨床應用不如5-FU廣泛。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種藥物組合物，提高了七葉皂苷鈉與5-氟尿嘧啶(5-FU)的協同作用。