[發明專利]一種含有索拉非尼的藥物組合物

有效

• 申請號: 202010883438.4
• 申請日: 2020-08-28
• 公開（公告）號: CN114099506B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 舒丹丹;盧良華
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K9/20;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/20;A61P35/00
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本發明公開了含有甲苯磺酸索拉非尼的藥物組合物。本發明通過對崩解劑的改良，以大粒徑活性成份制備得到甲苯磺酸索拉非尼藥物組合物穩定性好，體外溶出速度明顯提高，體內吸收快，從而快速起效。同時更適合于產業化大生產，降低生產成本及勞動保護成本。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有對甲苯磺酸索拉非尼的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

甲苯磺酸索拉非尼化學名為：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽

化學結構：

分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S

分子量：637

甲苯磺酸索拉非尼是一種白色至黃色或棕色的固體，本品幾乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，溶于DMF，DMSO和PEG400。

甲苯磺酸索拉非尼是第一個獲批用于臨床的多靶點藥物，是由拜耳和Onyx公司共同開發的可以口服的小分子多激酶抑制劑，可用于治療晚期腎細胞癌(RCC)和不能切除的肝細胞癌(HCC)。本品治療晚期腎細胞癌(RCC)的適應癥最早于2005年12月在美國上市后并相繼于法國、英國和日本上市。2007年10月，索拉非尼片獲歐盟批準治療肝細胞癌(HCC)，同年11月獲美國FDA批準，2009年獲日本批準。2006年在中國獲批上市。

甲苯磺酸索拉非尼為水難溶性藥物，溶出差，為了提高藥物的溶出度，拜耳公司在其專利200680007187.1(發明名稱：用于治療癌癥的包含Ω-羧芳基取代的二苯基脲的藥物組合物)公開的處方中需要對活性成份進微粉化處理，并控制粒徑D₉₀小于20μm。

活性成份小粒徑控制對于產業及勞動保護都提出了更高的要求，為了克服這一技術缺陷，在專利CN201811512260.1(發明名稱：甲苯磺酸索拉非尼藥物組合物及其制備方法)中公開了通過處方的改善，粒徑D90為20-60微米的索拉非尼制劑具有較好的溶出特性，并通過添加增溶劑，使得其5分鐘的溶出較快。此專利中增溶劑為聚氧乙烯型非離子表面活性劑，熱不穩定，溫度升高時增溶能力下降，所以藥物儲存過程中溶出度有待進一步考察。

因甲苯磺酸索拉非尼為難溶性藥物其生物利用度低，為了制備出生物利用度高的藥品，必須要保證體外快速且完全的溶出速率，特別是在pH1.0介質中的5分鐘溶出度需要特別關注。

本申請人發現，對于甲苯磺酸索拉非尼制劑而言，還存在著穩定性的問題，比如雜質A、雜質D、雜質H、總雜等，均可能會有增長。雜質A、雜質D、雜質H等均為已知雜質，來源于工藝過程產生或儲存使用過程中降解生產。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術中甲苯磺酸索拉非尼制劑對原料粒徑要求高、溶出慢、穩定性差等技術缺陷，提供一種溶出快、穩定性好且對原料粒徑要求低的甲苯磺酸索拉非尼制劑。

在本發明文件中，若無特別說明，索拉非尼可以理解為甲苯磺酸索拉非尼。

本發明公開了一種含有甲苯磺酸索拉非尼的藥物組合物，以質量百分比計，含有

其中所述的填充劑為微晶纖維素，

粘合劑為羥丙甲纖維素，

崩解劑為交聚維酮和羧甲淀粉鈉，

表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，

潤滑劑為硬脂酸鎂，