[發明專利]雷公藤來源化合物及其應用和制備方法、藥物組合物、殺蟲劑

有效

• 申請號: 202010862397.0
• 申請日: 2020-08-25
• 公開（公告）號: CN111978309B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 錢勇;陳華保;潘雪格;盧宗元;黃建東;謝天培
• 申請（專利權）人: 上海詩丹德標準技術服務有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/443;A61P35/00;A01N43/40;A01P7/00;A01P7/04
• 代理公司: 北京孚睿灣知識產權代理事務所(普通合伙) 11474
• 代理人: 葛凡

本發明提供一種倍半萜類新化合物，其結構以下述式(I)表示，本發明還涉及該化合物的制備方法。該新化合物有著非常明確的抗腫瘤活性以及殺蟲活性。

技術領域

本發明涉及一種化合物及其醫藥用途、殺蟲用途，還涉及包含該化合物在藥物組合物、殺蟲劑。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類健康的三大疾病之一，具有較高的發病率和死亡率。現代西醫治療主要以化療為主，毒副作用較大，患者生存期質量明顯下降。中醫藥在抗癌防癌、減少不良反應等方面發揮了獨特優勢，是研發新型抗腫瘤藥物的寶庫。目前來源于中草藥的抗癌制劑，占總抗癌藥30％以上，如紫杉類、喜樹堿、長春新堿等已經作為對抗抗腫瘤的首選藥。

雷公藤(Tripterygium wilfordii)是衛矛科雷公藤屬植物，又名黃騰根、菜蟲藥等，廣泛分布于我國長江流域以南。雷公藤具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛的作用，可用于治療風濕關節炎、皮膚發癢及殺蟲。《植物名實圖考》描述雷公藤為:“江西、湖南極多,通呼為水莽子,根尤毒,長至尺余,俗日水莽兜,亦曰黃藤,浸水如雄黃色,氣極臭。雖然雷公藤中藥的傳統功用是殺蟲類用途，但是近年有關雷公藤的研究也涉及抗腫瘤、治療自身免疫性疾病，化學家也曾經發現雷公藤中的一些化合物具備抗癌活性，這些化合物包括雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤紅素等化學結構骨架類型。然而為了尋找更理想的抗癌化合物，人們并未停止尋找植物來源的具有抗癌活性的化合物的步伐。

發明內容

為了進一步尋找更多的植物來源的具有抗癌活性的化合物，本發明的發明人對中藥雷公藤的化學成分進行了深入的研究，結果從中分離出了一種倍半萜類新化合物，其結構式如式(I)所示：

根據化合物的骨架分類，此化合物應該屬于苦皮藤素類(二氫-β-沉香呋喃型倍半萜類)化合物，本發明C-3位的乙酸酯結構并非常見，這使得該化合物在新穎性方面有著明顯的特征，據發明人考證，至今為止，除了尚無從天然產物界獲得該化合物的報道，也并無人合成該化合物，確定該化合物是首次發現的化合物。

本發明的化合物在天然藥材中含量比較低，按照發明人的推算，在干藥材中其含量大概是3ppm這樣的數量級，天然藥材的相關活性不可能與該化合物的活性相關。另外，苦皮藤素類其他化合物曾經報道過殺蟲活性，并用于農藥組合物的制備，例如中國專利CN110250184A、CN105594693A。本發明的發明人也對上述新化合物的殺蟲活性進行了測試，證明其也存在很好的殺蟲活性(參見具體實施方式)。

然而，更為令人意外的發現是，上述式(I)所述的化合物在抗癌活性測試中顯示了明顯的抗癌活性。迄今為止尚沒有任何文獻報道苦皮藤素類化合物(二氫-β-沉香呋喃型倍半萜類骨架)有抗癌活性，由于這類化合物與雷公藤中已知的抗癌化合物結構差別非常大，因此，該活性效果是令人意想不到的新發現，為新型抗癌藥物的研發和制備提供了新的選擇。

具體而言本發明提供了以下的技術方案。

本發明提供一種化合物，其結構如式(I)所示：

本發明中，若無特別說明，化學元素通常包含化學性質相同的同位素的概念，例如“氫”的表述，也包括化學性質相同的“氘”、“氚”的概念，碳(C)則包括¹²C、¹³C等，不再贅述。即，本發明的化合物包括其中元素被同位素替換的情況。

本發明的化合物或其生理上可以接受的鹽由于展示了抗癌的活性(參見具體實施方式)，因此能夠在在制備治療癌癥藥物中應用，這里的所述治療癌癥藥物優選的是治療肝癌、結直腸癌、肺癌的藥物，但是并不限于這些抗癌藥物。