[發(fā)明專(zhuān)利]一種高純苯醚甲環(huán)唑合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010856633.8
• 申請(qǐng)日: 2020-08-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112300137B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮魏;陳華;賈利華;鄧桂元;陸健;邢燕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇禾本生化有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/06
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 卜另北

1.一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，其合成路線(xiàn)如下：

1）3,4'-二氯二苯醚酰化反應(yīng)制得中間體Ⅰ，

；

2）中間體Ⅰ環(huán)化反應(yīng)制得中間體Ⅱ，

；

3）1,2,4-三氮唑溴化制得1,2,4-三氮唑溴代物，

；

4）中間體Ⅱ與1,2,4-三氮唑溴代物溴化反應(yīng)，制得中間體Ⅲ和三氮唑，中間體Ⅲ和1,2,4-三氮唑在氫氧化鉀作用下縮合反應(yīng)得苯醚甲環(huán)唑粗品，

；

5）苯醚甲環(huán)唑粗品精制得苯醚甲環(huán)唑精品；

具體操作步驟如下：1）在空置的反應(yīng)釜中 ，投入3,4'-二氯二苯醚、無(wú)水三氯化鋁、二氯乙烷，溫度控制在10-50℃，再滴加乙酰氯，1-4小時(shí)滴完乙酰氯，滴完保溫3-4小時(shí)，反應(yīng)完成，加水，分相，得中間體Ⅰ的二氯乙烷溶液 ；

2）在空置的反應(yīng)釜中，投入步驟1)制得的中間體Ⅰ的二氯乙烷溶液、縮酮催化劑，升溫至回流，并在回流狀態(tài)下滴加丙二醇，1-3小時(shí)滴完，滴完回流保溫1-3小時(shí)，反應(yīng)完成，加水，分相，得中間體Ⅱ的二氯乙烷溶液；

3）在空置的反應(yīng)釜中，投入1,2,4-三氮唑、氫氧化鈉、甲苯，回流帶水4-8小時(shí)制備1,2,4-三氮唑鈉鹽，脫去甲苯，加入二氯乙烷溶解，再在-5-5℃時(shí)滴加溴素，1-3小時(shí)滴完，滴完保溫2-4小時(shí)，反應(yīng)完全，加水，分相，得1,2,4-三氮唑溴代物的溶液；

4）在空置的反應(yīng)釜中，投入步驟2)制得的中間體Ⅱ的二氯乙烷溶液，溫度控制在5-10℃，并在1-3小時(shí)滴加1,2,4-三氮唑溴代物的溶液，滴完保溫2-4小時(shí)，反應(yīng)完全，脫溶得中間體Ⅲ和1,2,4-三氮唑的混合物，繼續(xù)投入氫氧化鉀、非質(zhì)子強(qiáng)極性溶劑，升溫至140-145℃，保溫6-10小時(shí)，邊反應(yīng)邊餾出反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的水分，反應(yīng)完全，脫溶，加入甲苯和水，在10-50℃下攪拌1-2小時(shí)，分相，有機(jī)相水洗2次，分相，脫凈甲苯，脫溶得苯醚甲環(huán)唑粗品；

5）在空置的反應(yīng)釜中，投入步驟4)制得的苯醚甲環(huán)唑粗品、重結(jié)晶溶劑，升溫至全部溶解，緩慢冷卻至-5℃，保溫1-5小時(shí)，抽濾，烘干得苯醚甲環(huán)唑精品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，步驟1）中，所述3,4'-二氯二苯醚與無(wú)水三氯化鋁的投料摩爾比為1:1.15～1:1.3，所述3,4'-二氯二苯醚與乙酰氯的投料摩爾比為1:1.2～1:1.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，步驟1）中，所述二氯乙烷用量為3,4'-二氯二苯醚重量的1.3-2.0倍，反應(yīng)完全后的加水量為3,4'-二氯二苯醚重量的2.5-5.0倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，步驟2）中，所述縮酮催化劑與中間體Ⅰ的二氯乙烷溶液的投料重量比1:10～1:200,所述中間體Ⅰ的二氯乙烷溶液與丙二醇的投料摩爾比1:1.25～1:1.8,加水量與步驟1) 反應(yīng)完全后的加水量等量。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，所述縮酮催化劑是濃硫酸、硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、對(duì)甲苯磺酸鈉等的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，步驟3）中，所述1,2,4-三氮唑與氫氧化鈉的投料摩爾比1：1～1:1.01,所述1,2,4-三氮唑與甲苯的投料重量比為1:10～1:20。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種苯醚甲環(huán)唑合成方法，其特征在于，步驟3）中，所述二氯乙烷用量為1,2,4-三氮唑重量的3-6倍，所述溴素與1,2,4-三氮唑鈉鹽的投料摩爾比為1：1～1:1.01，反應(yīng)完全后的加水量為1,2,4-三氮唑重量的3-6倍。