[發(fā)明專利]載小分子藥聚合物囊泡及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010845920.9
• 申請(qǐng)日: 2020-08-20
• 公開（公告）號(hào): CN111973556B
• 公開（公告）日: 2022-07-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫歡利;余娜;張翼帆;鐘志遠(yuǎn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/475;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/68;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強(qiáng);陶海鋒

本發(fā)明公開了載小分子藥聚合物囊泡及其制備方法與應(yīng)用，載小分子藥聚合物囊泡由兩親性嵌段聚合物與小分子藥物組裝制備得到；或者由兩親性嵌段聚合物與官能化兩親性嵌段聚合物組裝交聯(lián)并負(fù)載小分子藥物，再與靶向單抗反應(yīng)得到。本發(fā)明的囊泡體系擁有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，包括尺寸小、制備簡(jiǎn)單可控、生物相容性優(yōu)異、體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性高、腫瘤細(xì)胞特異選擇性強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)藥物釋放速度快、腫瘤生長(zhǎng)抑制效果顯著等。因此，該囊泡體系有望成為簡(jiǎn)單且集多功能于一身的納米平臺(tái)，用于高效及特異性靶向遞送硫酸長(zhǎng)春新堿至多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于聚合物納米藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種負(fù)載硫酸長(zhǎng)春新堿的可逆交聯(lián)可降解聚合物囊泡及其制備方法與在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

硫酸長(zhǎng)春新堿（VCR）是一種水溶性的強(qiáng)效藥物，主要作用于微管蛋白，使有絲分裂停止于中期，但由于其存在嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致可用劑量較低。2012年批準(zhǔn)上市的脂質(zhì)體硫酸長(zhǎng)春新堿（Marqibo?）納米藥物雖然可以延長(zhǎng)VCR的循環(huán)時(shí)間、降低毒副作用，但整體改善較為有限。因此，如何實(shí)現(xiàn)VCR的高效穩(wěn)定包裹及腫瘤靶向遞送至關(guān)重要。現(xiàn)有技術(shù)公開了一種硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體及其制備方法，該硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體由硫酸長(zhǎng)春新堿以及使用鞘磷脂制備的納米脂質(zhì)體組成，其中所述硫酸長(zhǎng)春新堿包裹在所述納米脂質(zhì)體中，使用鞘磷脂來制備納米脂質(zhì)體，并包裹硫酸長(zhǎng)春新堿后制得硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體，其中鞘磷脂含有較多的酰胺鍵能夠更好地抵抗化學(xué)和生物的降解，保護(hù)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，提高腫瘤細(xì)胞的藥物富集量，從而提高抗腫瘤效果。現(xiàn)有技術(shù)還公開了包載硫酸長(zhǎng)春新堿的雙功能納米粒制劑的制備方法，通過復(fù)乳法將硫酸長(zhǎng)春新堿包封于葉酸/細(xì)胞穿透肽修飾的PLGA-PEG聚合物載體中，制得雙功能納米粒制劑；在體內(nèi)外表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)行為，制備的葉酸/細(xì)胞穿透肽修飾的PLGA-PEG雙功能納米粒粒徑287.2±0.8 nm，具有較高載藥量和包封率，以及良好的穩(wěn)定性。現(xiàn)有類脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的聚合物囊泡具有一個(gè)親水內(nèi)腔，可用于裝載親水性小分子藥物，然而對(duì)VCR等親水性藥物的裝載效率較低，且尚缺乏集體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性、腫瘤特異靶向性、細(xì)胞內(nèi)藥物快速釋放及生物相容性優(yōu)異等多功能于一體的特性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是公開兩親性嵌段聚合物、載藥聚合物囊泡及其制備方法與應(yīng)用，具體為一種負(fù)載硫酸長(zhǎng)春新堿（VCR）的可逆交聯(lián)可降解聚合物囊泡及其制備方法和應(yīng)用。

為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

載藥聚合物囊泡，由小分子藥物、兩親性嵌段聚合物制備；或者由小分子藥物、兩親性嵌段聚合物、官能團(tuán)化PEG-P(TMC-DTC)、靶向單抗制備；

所述兩親性嵌段聚合物的分子結(jié)構(gòu)式如下一種：

其中，z為5～15。

本發(fā)明中，所述兩親性嵌段聚合物中，PEG的分子量為3000～8000 Da；疏水鏈段的分子量為PEG分子量的2.5～6倍；PDTC鏈段的分子量為疏水鏈段分子量的8%～30%。本發(fā)明的兩親性嵌段聚合物有親水鏈段（n鏈段）、疏水鏈段（x+y鏈段）、KD_z鏈段（z鏈段），疏水鏈段、KD_z鏈段通過氨酯鍵連接；所述兩親性嵌段聚合物表示為PEG-P(TMC-DTC)-KD_z、PEG-P(LA-DTC)-KD_z、PEG-P(CL-DTC)-KD_z。

本發(fā)明中，所述小分子藥物為硫酸長(zhǎng)春新堿、阿霉素鹽酸鹽、表阿霉素鹽酸鹽、鹽酸維拉帕米、鹽酸伊立替康、瑞喹莫德，優(yōu)選為硫酸長(zhǎng)春新堿（VCR）；所述靶向單抗為靶向CD38單抗，如達(dá)雷木單抗（Dar）、艾沙妥昔單抗（Isa）或其它靶向CD38的單抗。