[發明專利]一種抗癌化合物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 202010845731.1
• 申請日: 2020-08-20
• 公開（公告）號: CN111925362B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 朱星枚;姚琳;袁盼盼;楊嘉妮;喬煒;劉繼平;王斌;王川;王國全
• 申請（專利權）人: 陜西中醫藥大學
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;A61P35/00;A61P15/14;A61K31/625
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 徐云俠

本發明公開了一種抗癌化合物及其合成方法和應用，屬于生物醫藥技術領域，其結構式如式(1)所示：將HER2靶向制劑與阿司匹林進行偶聯，既保留藥物的HER2靶向性，又增加藥物作用的其它靶點，擴大了該藥的適用性，可有效地抑制HER2耐藥的乳腺癌細胞的生長，達到抗癌效果，為HER2陽性乳腺癌的有效治療提供了一種可能；該化合物的合成方法簡便易行，成本低，收率高，產品質量好，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種抗癌化合物及其合成方法和應用。

背景技術

乳腺癌是目前全世界女性中最常見、也最嚴重的惡性腫瘤之一，其發病率正在不斷增加。HER2陽性乳腺癌是乳腺癌的重要類型，雖然抗HER2治療可顯著提高患者生存率，但極易產生耐藥。現有技術中，通過抑制HER2達到抗腫瘤效果的化合物已有研究，但是也存在一些缺陷，如易產生耐藥性，藥物價格高。拉帕替尼是繼曲妥珠單克隆抗體之后第2個被美國FDA批準用于HER2陽性乳腺癌的多靶點分子靶向藥物，它可以同時抑制表皮生長因子受體(epidermal?growth?factor?receptor，EGFR)和人類表皮生長因子受體2(humanepidermal?growth?factor?receptor?2，HER2)的酪氨酸激酶(tyrosine?kinase，TK)活性，具有相對分子質量小、可以通過血腦屏障，且可口服給藥的特點。但同其他靶向治療藥物一樣，原發性和獲得性耐藥嚴重限制了其療效。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種抗癌化合物及其合成方法，將HER2靶向制劑與阿司匹林進行偶聯，既保留藥物的HER2靶向性，又增加藥物作用的其它靶點，適用于HER2耐藥的乳腺腫瘤，為HER2陽性乳腺癌的有效治療提供了一種可能。

本發明是通過如下技術方案來實現的。

本發明的第一個目的是提供一種抗癌化合物，命名為阿拉帕替尼，其結構式如式(1)所示：

本發明的第二個目的是提供上述抗癌化合物阿拉帕替尼的合成方法，包括以下步驟：

以式(2)化合物和式(3)化合物為原料，在催化劑和脫水劑作用下發生脫水縮合反應，制得式(1)化合物；

其合成路線如下：

優選的，反應溫度為-20～25℃。

優選的，所述脫水劑為DCC(1,3-二環己基碳二亞胺)、DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)和EDCI(1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽)中的一種或幾種混合。

優選的，所述催化劑為DMAP(4-二甲氨基吡啶)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)。

優選的，式(2)化合物和式(3)化合物的摩爾比為1～1.1：1，式(3)化合物與催化劑的摩爾比為1：0.1～1.1，式(3)化合物與脫水劑的摩爾比為1:0.5～1.1。

優選的，反應結束后通過柱層析純化，洗脫劑可選擇甲醇/石油醚、甲醇/二氯甲烷、丙酮/二氯甲烷。

優選的，反應溶劑選自無水THF、無水乙醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水乙腈、無水DMF、無水DMSO和無水叔丁基醚中的一種或者幾種混合。

本發明的第三個目的是提供所述的抗癌化合物阿拉帕替尼作為HER2/TKI雙靶向抑制劑在制備抗癌藥物中的應用。阿拉帕替尼不僅保留了拉帕提尼的HER2靶向性，還增加了阿司匹林的作用TKI靶點，可作為HER2/TKI雙靶向抑制劑，適用于HER2耐藥的乳腺腫瘤。

本發明的第四個目的是提供一種用于抗癌的藥物組合物，包括活性成分，所述活性成分為上述化合物阿拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。