[發明專利]化合物及其用途

有效

• 申請號: 202010843311.X
• 申請日: 2020-08-20
• 公開（公告）號: CN111995622B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 姜世勃;陸路;蒲靜;王茜
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D417/06;A61K31/427;A61K31/454;A61P31/18
• 代理公司: 上海宛林專利代理事務所(普通合伙) 31361
• 代理人: 馬平麗

本發明公開了式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中X₁、X₂、X₃、R、R₁、R₂、R₃和linker如本發明中的定義。本發明還提供了制備本發明化合物的方法及其在制備預防和/或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其涉及一種化合物及其用途。

背景技術

目前已被FDA批準用于臨床治療艾滋病的27種抑制劑和9種組合抑制劑主要在HIV-1感染靶細胞周期中的各階段發揮作用，包括CD4受體結合、輔助受體(CXCR4或CCR5)結合、膜融合、逆轉錄、DNA整合和蛋白質合成等階段。雖然主要由逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑組成的高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)降低了HIV-1感染者的發病率和死亡率，但耐藥株的出現使得治療失敗的概率增加；此外，由于這些藥物作用于病毒進入靶細胞后的階段，并不能阻止病毒進入細胞，以及逆轉錄酶在復制過程中的高頻突變，也使得越來越多的患者受到現有治療方案的限制。因此，新一類的將病毒抵御于靶細胞之外的HIV-1抑制劑在緩解已有的耐藥問題具有獨特的優勢。

I型艾滋病病毒(HIV-1)通過其包膜糖蛋白(Env)所介導的病毒膜-細胞膜的融合而進入靶細胞。Env是一個高度糖基化的、大小約160kD的糖蛋白(也被稱作gp160)，其在成熟時被分為兩個非共價結合的亞基，一個是表面亞基gp120，一個是跨膜亞基gp41。在HIV-1侵入細胞的過程中，gp120起到重要的始發和控制作用，其首先與靶細胞上的CD4受體結合，隨后與趨化因子輔助受體CCR5或CXCR4結合，從而開啟gp41介導的膜融合過程以及隨后的一系列分子事件。在天然的Env中，三個gp120結合并穩定并處于融合前構象的gp41三聚體，形成一個穩定的復合物并定位在HIV-1的膜表面。跨膜亞基gp41的胞外域是Env介導的病毒膜與靶細胞膜融合的重要分子機器，包含了N端融合肽(Fusion peptide，FP)、N端七肽重復功能區(N-terminal heptad repeat，NHR)、環狀區(Loop)、C端七肽重復功能區(C-terminal heptad repeat，CHR)和近膜區(Membrane-proximal external region，MPER)。NHR和CHR相互作用所形成的六螺旋束(Six-helix bundle，6HB)是gp41發揮功能的核心分子，它的核心結構在1997年被解析出，其中三個NHR形成同源三聚體的內核，三個CHR反向平行與之結合形成被稱為6HB的coiled-coil結構。

能夠阻遏HIV-1進入細胞的HIV-1抑制劑，其作用靶點既可以是病毒包膜蛋白，如gp120和gp41，也可以是靶細胞上與HIV-1進入有關的蛋白，如CD4或CCR5、CXCR4等受體分子。但是，以人體自身蛋白為靶點，可能會影響機體正常的生理功能；另外，以CCR5或CXCR4為藥物靶點的輔助受體拮抗劑，只能對相應的R5或X4病毒起作用，不能抑制能使用兩種輔助受體的R5X4病毒，導致治療和/或預防的失敗。

gp120與CD4的結合在病毒進入的首個步驟中起關鍵作用，可溶性CD4(sCD4)可以與CD4受體競爭配體，而被最早考慮發展成抗HIV-1藥物。相比于錨定在膜上的CD4受體，sCD4缺乏跨膜結構域和胞質尾巴，保留了天然構象和與HIV-1結合的特性，其前兩個胞外結構域(D1D2)能夠模擬CD4受體與gp120結合。這些CD4模擬物表現出有效的抗HIV-1活性。此外，以gp41為靶點的T20(Enfuvirtide，Fuzeon)多肽由來源于gp41 CHR的36個氨基酸組成，于2003年被美國FDA批準用于臨床治療HIV-1感染，也是至今唯一被批準用于臨床的HIV-1多肽類融合抑制劑，之后第二、三代融合抑制劑(T1249和T1144)被開發出來。然而蛋白類藥物具有半衰期短、成本高、活性不穩定，及貯藏和運輸不方便等缺點，因此，本領域的技術人員致力于開發一類能夠阻遏HIV-1進入細胞的小分子類HIV-1抑制劑。

發明內容