[發明專利]一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法

在審

• 申請號: 202010835237.7
• 申請日: 2020-08-19
• 公開（公告）號: CN112121014A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 詹文河;李尊華;賴翔翔;楊玉蘭;詹智穎
• 申請（專利權）人: 汕尾市前瞻高等理工研究院
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/506;A61P35/00;G01N23/207;G01N25/14;G01N25/20
• 代理公司: 合肥方舟知識產權代理事務所(普通合伙) 34158
• 代理人: 吳偉晨

1.一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟1，尼洛替尼無定型藥物的制備：其包括以下步驟：

步驟11，將尼洛替尼溶于二甲基亞砜(DMSO)溶劑中，制成一定濃度的尼洛替尼溶液；

步驟12，選擇尼洛替尼難溶的溶劑水作為反溶劑，在攪拌條件下將尼洛替尼溶液按一定溶劑與反溶劑體積比加入到反溶劑中，兩溶劑互溶后形成富含尼洛替尼顆粒的混懸液；

步驟13，將混懸液抽濾后水洗再進行真空干燥，最后制得多組尼洛替尼無定型的干粉；

步驟2：對步驟1中尼洛替尼無定型進行穩定性評價，包括以下步驟：

步驟21，樣品通過射線粉末衍射儀進行掃描，以獲得尼洛替尼固體的結構數據；

步驟22，取樣品通過差示掃描量熱法對樣品進行分析，獲得無定型熱力學數據；

步驟23，穩定性參數數據的轉換及計算：

1)射線粉末衍射無定型的結構數據轉換為對分布函數數據：將射線粉末衍射無定型的結構數據進行傅里葉反變換得到對分布函數數據，根據以下公式計算：

2)由無定型熱力學數據計算出降低的結晶溫度：根據差示掃描量熱法測得的結果，分別獲得玻璃轉化溫度(Tg)、結晶溫度(Tc)和熔點溫度(Tm)，再根據以下公式計算得出降低的結晶溫度(Rc)：

步驟24，確定制備穩定無定型的最優工藝參數：將對分布函數數據數據進行主成分分析，根據分析結果，通過比較尼洛替尼無定型樣品與尼洛替尼晶型PDF的差異來確定制備穩定尼洛替尼無定型的最優工藝參數。

2.根據權利要求1所述的一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：步驟1中，反溶劑與溶劑體積比分別為5、15、25、35、45，攪拌條件下攪拌速率分別為200rpm、500rpm、750rpm、1000rpm、1500rpm，尼洛替尼溶液添加速率分別為0.1mL/min、0.5mL/min、3.5mL/min、35mL/min、70mL/min，陳化時間分別為5min、10min、20min、40min、60min，干燥時間分別為5h、10h、15h、20h和25h。

3.根據權利要求1所述的一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：所述步驟21中，射線粉末衍射儀使用電壓為45KV，電流為15mA。

4.根據權利要求3所述的一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：所述步驟21中，射線粉末衍射儀，每組樣品以0.02°/s的恒定掃描速率，從5°持續掃描到40°。

5.根據權利要求1所述的一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：所述步驟22中，差示掃描量熱儀溫度從30℃上升到300℃，恒定加熱速率為10℃/min，且樣品都置于密閉的樣品盤中中以50ml/min的氮氣吹掃量測得。

6.根據權利要求1所述的一種制備穩定無定型藥物固體制劑的方法，其特征在于：還包括步驟3：采用常規的溫度加速實驗方法進行穩定性評價。