[發明專利]一種1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成方法

在審

• 申請號: 202010829268.1
• 申請日: 2020-08-18
• 公開（公告）號: CN111995583A
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發明（設計）人: 酈榮浩;王治國;鄒成
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/36
• 分類號: C07D239/36
• 代理公司: 南京九致知識產權代理事務所(普通合伙) 32307
• 代理人: 齊棠

本發明提供的1,5?二甲基嘧啶?2(1H)?酮的合成方法，涉及有機合成領域，采用2?氯?5?甲基嘧啶與酸在油浴中攪拌反應獲得5?甲基嘧啶?2(1H)?酮酸式鹽，5?甲基嘧啶?2(1H)?酮酸式鹽在有機溶劑中再與堿、碘甲烷反應，制得1,5?二甲基嘧啶?2(1H)?酮。本發明的合成方法原料易得、反應條件溫和，選擇性高，后處理具有很好的可操作性，產品純度高，適合大規模的工業化生產。

技術領域

本發明涉及化工中間體有機合成領域，具體涉及一種1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成方法。

背景技術

1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮是一種重要的藥物中間體，應用范圍廣闊。1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮衍生物如尿苷的4-脫氧產物，1-(β-D-核呋喃糖基)-2-嘧啶酮是一種抑制細菌生長的強抑制劑。衍生物還包括壬基酚多巴胺D1受體激動劑，這種受體激動劑具有功能選擇性、強效的體內活性，在如帕金森病(PD)、阿爾茨海默病和精神分裂癥等各種神經精神障礙疾病具有治療潛力。

目前，關于1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成路線，現有技術中文獻報道中有Wightman、Holy和Uchytilova等人采用以下路線：

其中，條件a為1摩爾甲醇鈉溶液(MeONa·MeOH)、碘甲烷(CH₃I)、1,4-二氧六環(1,4-dioxane)；條件b為水合肼(N₂H₄·H₂O)，水(H₂O)，加熱回流；條件c為氧化銀(Ag₂O)，水(H₂O)。

該方法不足之處在于，起始原料1并不商業可得，路線步驟多、時間長；總收率不高。所用試劑甲醇鈉、水合肼為危險化學品，甲醇鈉遇水易分解，有強堿性、強腐蝕性、易燃、易爆的特性；水合肼，在濕空氣中冒煙，具有強堿性和吸濕性。反應需要謹慎操作，小心投料，正確后處理。該合成路線不經濟、不安全，且不適宜放大。

發明內容

本發明目的在于提供一種低成本、高純度及高收率的1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成方法，解決現有技術中原料成本較高，不宜放大的技術問題。

為達成上述目的，本發明提出如下技術方案：一種1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮的合成方法，合成路線如下所示：

具體合成步驟包括：

1)化合物(1)2-氯-5-甲基嘧啶與酸在加熱攪拌條件下反應2h～8h，冷凝回流，完全反應后得到化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮酸式鹽；

2)化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮酸式鹽在有機溶劑中與堿、碘甲烷在室溫下反應12h～18h，完全反應后反應液依次經硅藻土過濾、洗滌、柱層析洗脫和干燥得到化合物(3)1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮。

進一步的，所述步驟1)中酸為鹽酸、磷酸、硫酸或三氟乙酸。

進一步的，所述步驟1)中酸為鹽酸，鹽酸的質量分數為10％；化合物(1)2-氯-5-甲基嘧啶與鹽酸的用量比為1g：(8ml～12ml)。

進一步的，所述步驟1)中化合物(1)2-氯-5-甲基嘧啶與酸在加熱攪拌條件下反應4h～6h。

進一步的，所述步驟1)化合物(1)2-氯-5-甲基嘧啶與酸在加熱攪拌條件下反應溫度為40℃～110℃。

進一步的，所述步驟2)中有機溶劑為甲醇、丙酮或二氧六環。

進一步的，所述步驟2)中有機溶劑為丙酮，化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮酸式鹽與丙酮的用量比為1g：(10ml～20ml)。