[發明專利]對引起神經變性和神經退行性疾病的蛋白聚集具有解聚作用的多肽

有效

• 申請號: 202010796060.4
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN114057858B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 蘇杭
• 申請（專利權）人: 上海瑞吉康生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C07K19/00;A61K38/17;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00
• 代理公司: 北京市君合律師事務所 11517
• 代理人: 張怡;顧云峰

本文公開了一種對引起神經變性和神經退行性疾病的蛋白聚集具有解聚作用的的多肽，該多肽包含如下通式I的氨基酸序列：X₁X₁RQQX₂PX₁VVPDDSG，其中，X₁為E，或D，或K，或R；X₂選自任意氨基酸殘基。本文所述的多肽對FUS蛋白、TDP?43蛋白、TIA1蛋白以及C9orf72蛋白的聚集具有明顯的解聚作用，其可應用于預防、緩解和治療由蛋白聚集引起的神經變性、神經退行性病癥。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，本發明涉及一種對引起神經變性和神經退行性疾病的蛋白聚集具有解聚作用的多肽，以及編碼該多肽的多核苷酸、包含該多核苷酸的載體和宿主細胞，其中，所述蛋白選自FUS蛋白、TDP43蛋白、TIA1蛋白和C9orf72蛋白。本發明還涉及所述多肽在預防、緩解和治療由蛋白聚集引起的神經變性、神經退行性病癥方面的應用。

背景技術

蛋白質的錯誤組裝和聚集往往會導致多種疾病，特別是神經變性疾病和神經退行性疾病，包括阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，簡稱ALS，一種運動神經元疾病)、帕金森病(Parkinson′s disease)、動脈粥樣硬化癡呆等疾病，其中大部分疾病目前沒有治療方法。雖然這些疾病由不同的病因引起，但都具有共同的病理特點，即特定區域的蛋白聚集形成神經元內包涵體，如阿爾茨海默病患者腦中出現的老年斑、神經纏結；帕金森病患者多巴胺能神經元中殘存的嗜酸性Lewy小體；肌萎縮性脊髓側索硬化癥患者脊髓和腦干神經元內的Bunina小體等。目前研究認為，這些神經元的變性、死亡以及包涵體的形成與蛋白形成的聚集物密切相關。

細胞里的某些蛋白具有“相分離”特性，即在不同條件下細胞內的蛋白質可從液態轉變為膠體狀，甚至進而形成不可逆的纖維體的固態狀。隨著相分離的研究逐漸增多，研究人員發現相分離在無膜器官的形成、信號轉導、細胞骨架、超分子組裝、基因的激活等扮演著功能，相分離異常可能導致疾病，如神經退行性疾病、腫瘤、衰老等。相分離與神經退行性疾病的發生發展密切相關，比如：在肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)中觀察到FUS蛋白(fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，簡稱為FUS/TLS)和hnRNPA1在ALS中形成液滴，液滴粘性逐漸變強，最終形成纖維狀的固體，在ALS中異常沉積。

錯誤折疊的TDP-43蛋白(TAR-DNA結合蛋白43)是ALS中運動神經元死亡的重要原因，也是ALS以及FTLD重要病理學標記。Fawzi等研究表明，在正常情況下，TDP-43分子會濃縮為小液滴，該過程被稱為“液-液相分離 (liquid-liquid phase separation)”。在這些液滴中，它們可以加工和運輸RNA，隨著細胞衰老，這種細胞質中逐漸積累的異常的TDP-43的液滴會加速細胞核中 TDP-43的清除，這一過程并使TDP-43蛋白質失去適當相分離行為形成損害細胞的聚合物，最終引起神經退行性疾病的發生。

FUS蛋白是一種多功能的DNA/RNA結合蛋白，主要定位于細胞核，且可以在細胞核與細胞質間穿梭。FUS蛋白在RNA的轉錄、RNA的剪接和microRNA 的加工等過程中發揮重要作用。但在細胞受到不利因素威脅時，蛋白定位發生紊亂，導致聚集。FUS蛋白病是一組致命性、累及多種神經元的神經退行性疾病，包括FUS相關的額顳葉變性病/癡呆(frontotemporal lobar degeneration/dementia,FTLD-FUS)和運動神經元疾病，如肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS-FUS)等。FUS蛋白的突變和聚集與兩種神經退行性疾病有關：肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)和額顳葉變性(FTLD)。