[發明專利]一種依折麥布藥物制劑

有效

• 申請號: 202010793721.8
• 申請日: 2020-08-10
• 公開（公告）號: CN111803458B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 陳海建;劉麗敏;白小玉;張榮鳳;耿玉先;產運霞
• 申請（專利權）人: 北京福元醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/14;A61K47/38;A61K47/20;A61K47/02;A61K31/397;A61P3/06
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本發明涉及一種依折麥布藥物制劑，該藥物制劑具體包括依折麥布固體分散體，填充劑，崩解劑和粘合劑，其中，所述依折麥布固體分散體包括依折麥布，微晶纖維素和分散劑;微晶纖維素的粒徑d0.5小于等于30μm。本發明制得的依折麥布藥物制劑具有較好的溶出度，且與原研市售品的溶出效果一致，在制備過程中工藝順暢，得到產品質量符合標準要求，適合工業大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種新型膽固醇吸收抑制劑的藥物制劑，具體的為依折麥布藥物制劑，以及該藥物制劑的制備方法。

背景技術

依折麥布(ezetimibe)是一類新型膽固醇吸收抑制劑，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯合應用于治療原發性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)、純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)。依折麥布作用機制為附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。依折麥布片最早由先靈葆雅公司(Schering Corporation)和默克公司(MerckCo)共同開發的，2002年在美國上市(商品名：ZETIA)，2008年在中國進口上市(商品名：)。

依折麥布的化學名為1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥丙基]-(4S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環丁烷)酮，結構式如下：

依折麥布為白色結晶性粉末，在水中幾乎不溶，是難溶性藥物，屬BCSⅡ類，即低溶解性高滲透性藥物，而此類藥物溶出往往是吸收的限速過程。眾所周知，藥物的溶出是發揮治療作用的前提，如何通過制劑技術提高依折麥布口服固體制劑溶出度，從而保證該產品有效地發揮其治療作用，具有十分重要的意義和價值，同時，依折麥布的流動性很差，這也給制備依折麥布制劑的過程中帶來困難。

專利CN103655481A提供了一種依折麥布口服制劑制備方法。將依折麥布與乳糖，十二烷基硫酸鈉混合制粒后，采用球磨固體分散技術進行顆粒球磨，再將球磨粉與其他輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但從溶出數據看可知，在15分鐘內，實施例7的累計溶出釋放量比實施例1最多高41.7％，各實施例之間溶出曲線明顯不一致，制劑質量不均一；且實施例7的溶出釋放過快，與原研市售品的溶出曲線不一致，不能實現等效的效果，影響患者服藥的安全有效性。另外，將藥物與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細粉中，患者用藥時帶來安全風險。

專利CN101394837A提供了一種依折麥布組合物，通過將依折麥布與親水性賦形劑(如淀粉、預凝膠淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇等)共研磨至20μm以下，以達到增加溶出的目的，但從該專利附圖2中可以發現，即便是將依折麥布與淀粉共研磨至5μm以下，溶出度有明顯提高，卻仍無法達到與原研市售品的溶出效果一致。

專利CN103877051A提供了一種依折麥布片的制備方法，采用超臨界二氧化碳流體對依折麥布、羥丙基纖維素和甘露醇進行初步加工得到超細顆粒混粉，后直接加入輔料進行壓片處理，得到的片劑15min就能完全溶出。該方法在實施過程中雖然能使粒徑分布均勻，但是微粒團聚現象也比較明顯，物料分散性較差，制備過程中也容易堵塞噴嘴，不適合大規模工業應用。

因此，如何克服依折麥布水溶性差、流動性差的缺點，得到一種溶出度好，與原研市售品溶出效果一致，制備工序簡單，產品質量均一的藥物制劑是需要丞待解決的問題。

發明內容

本發明提供一種依折麥布藥物制劑，旨在克服依折麥布溶出效果和流動性差的問題。溶出度是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法，與藥物在體內的生物利用度具有一定相關性。本發明制得的依折麥布藥物制劑具有較好的溶出度，可以與原研市售品的溶出效果一致，克服了因依折麥布流動性差而給生產帶來的制劑制備困難的問題，在制備過程中的工藝順暢，得到產品質量符合標準要求，保證患者服用的安全有效，適合工業大規模生產。