[發明專利]吲哚類ASK1小分子抑制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010777152.8
• 申請日: 2020-08-05
• 公開（公告）號: CN111808079A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 陳亞東;侯少華;佟宇;王雨晨;張艷敏;楊玥婧;萬勃亨;陳泉威;魏然;陸濤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D409/14;C07D405/14;A61K31/4439;A61K31/444;A61P29/00;A61P1/16;A61P1/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種吲哚類ASK1小分子抑制劑及其制備方法和應用，該抑制劑包含如通式(I)所示化合物及其立體異構體或藥學上可接受鹽。實驗數據證明該抑制劑對非酒精性脂肪性肝炎和潰瘍性結腸炎均具有一定的治療效果，有良好的應用前景。

技術領域

本發明主要涉及一類化合物及其制法和應用，具體涉及吲哚類ASK1小分子抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)屬于細胞絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，MAPK信號通路是生物體內重要的信號傳導系統之一，參與介導細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應等生理過程。MAPK家族包括細胞外信號調節激酶(ERK)、P³⁸MAPK和JNK三大亞家族。MAPK家族包含三級激酶，首先是細胞絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)受細胞內外刺激而激活，激活的MAP3K磷酸化激活MAP2K，后者再激活MAPK。ASK1屬于MAP3K5，處于P³⁸MAPK和JNK信號通路的上游。

ASK1能夠在一系列應激條件的刺激下激活，如氧化應激、內質網應激和鈣內流等。激活的ASK1通過磷酸化激活MKK3/6和MKK4/7從而激活P³⁸MAPK和JNK通路。ASK1在調節細胞凋亡、細胞因子反應、細胞分化和先天性免疫反應等細胞生理過程中發揮重要作用。研究表明ASK1與許多疾病具有明顯的相關性。

相關文獻報道顯示，ASK1小分子抑制劑表現出對多種疾病的治療潛力。例如，GS-444217在多種腎纖維化和炎癥動物實驗模型中具有明顯效果，K811、K812在ALS(肌萎縮性側索性硬化癥)的SOD1^G93A轉基因小鼠模型中延長小鼠生存期，K811在體外和體內試驗中抑制胃癌細胞生長，GS-4997進行過肺動脈高壓、糖尿病腎病等的臨床實驗。然而目前ASK1小分子抑制劑的結構類型較為單一，有待進一步深入研究。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供一種吲哚類ASK1小分子抑制劑，該抑制劑影響細胞凋亡信號調節激酶1，從而表現出對多種疾病的治療潛力。本發明的另一個目的在于公開該抑制劑的制備方法及其在非酒精性脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎藥物中的應用。

技術方案：本發明所述的吲哚類ASK1小分子抑制劑，包含如通式(I)所示化合物及其立體異構體或藥學上可接受鹽：

M¹選自N或CH；

R¹相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷氧基、鹵素、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH₂)_nOR⁴、-(CH₂)_nNR⁵R⁶、-(CH₂)_nNR⁵C(O)R⁴，n為0、1、2、3、4或5；其中所述的雜芳基不被取代或被烷基、烷氧基、雜環基中的一個或多個取代基所取代；

R²相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、烷基、鹵素、芳基、雜芳基；

R³選自烷基、羥烷基或雜環基；

R⁴選自烷基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立的選自氫原子、雜環基；

X選自N(R²)；

m為0、1、2、3或4；

p為1或2。

所述的吲哚類ASK1小分子抑制劑，M¹為N：