[發明專利]雷帕霉素在難治性Graves病中的制藥應用

有效

• 申請號: 202010761090.1
• 申請日: 2020-07-31
• 公開（公告）號: CN111658643B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發明（設計）人: 施秉銀;王悅;陳子怡;胡詩倩
• 申請（專利權）人: 西安交通大學醫學院第一附屬醫院
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61K31/4164;A61P37/02;A61P5/14
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發明首次公開了雷帕霉素治療難治性GD的制藥應用，雷帕霉素+甲巰咪唑聯合治療可以改善難治性GD患者的TSH、TRAb水平；并且，患者體內的Treg/CD4+T比例升高，Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值均降低；同時，Th17與Treg細胞相關細胞因子，包括IL?17A、IL?6以及TGF?β1的血漿水平均被明顯改善。雷帕霉素的難治性GD給藥量為0.5mg/天，藥物谷濃度為2～4ng/mL。雷帕霉素+甲巰咪唑聯合治療組無明顯不良反應。因此，本發明的實驗結果充分支持雷帕霉素在治療難治性GD的新應用，雷帕霉素+甲巰咪唑聯合治療是值得探索的難治性GD治療新方向。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及雷帕霉素在難治性Graves病中的制藥應用。

背景技術

Graves病(GD)是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進最常見的病因。GD年發病率為(20～50)/10萬，大約3％的女性和0.5％的男性終身患有GD。其中，接受抗甲狀腺藥物治療5年以上的GD患者，甲狀腺功能正常或輕度亢進者，被定義為難治性GD。基于我們以前的研究，與緩解期GD組和健康對照組相比，GD的難治性與調節性T細胞(Treg)/CD4+T的降低、Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值顯著增高有關；并且，難治性GD患者血漿中Th17和Treg細胞相關細胞因子IL-17A、IL-6、TGF-β1、IL-1β以及IL-10的表達水平顯著高于健康對照。目前，臨床上針對難治性Graves病的治療方案相對局限，而長期的藥物治療給這些患者的生活和經濟帶來了巨大的負擔。因此，針對難治性Graves病的新的治療方法的探索十分重要。

雷帕霉素靶向受體(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種在進化上高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，可在糖皮質激素、營養物質(葡萄糖、脂肪酸等)和各種應激原作用下被激活并參與調控T細胞生長、增殖和分化。在哺乳動物體內，mTOR存在兩種蛋白復合體即mTORC1和mTORC2；其中，mTORC1主要參與Th1和Th17細胞分化，而mTORC1和mTORC2均抑制了CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞的分化。因而，針對mTOR的作用機制，可利用其抑制劑，阻斷mTOR。而雷帕霉素可競爭性抑制mTOR，是mTORC1/mTORC2雙重抑制劑，可以改善體內Th17/Treg比例；其對T細胞的激活效應的抑制作用被應用于治療自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、幼年特發性關節炎。

然而，雷帕霉素在難治性Graves病的治療應用并未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供雷帕霉素在難治性Graves病中的制藥應用。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明公開了雷帕霉素在制備治療難治性Graves病的藥物中的應用。

本發明公開了雷帕霉素聯合甲巰咪唑在制備治療難治性Graves病的藥物中的應用。

優選地，所述的藥物為改善難治性Graves病的抗促甲狀腺激素受體抗體水平的藥物。

優選地，所述的藥物為改善難治性Graves病的Treg/CD4+T比例、Th17/CD4+T比例以及Th17/Treg的比值的藥物。

優選地，所述的藥物為改善難治性Graves病的血漿IL-17A、IL-6以及TGF-β1細胞因子水平的藥物。

優選地，雷帕霉素的給藥量為0.5mg/天；谷濃度為為2～4ng/mL。

本發明還公開了一種用于治療難治性Graves病的藥物，該藥物由雷帕霉素添加藥用輔料制成制劑，制成的制劑中含有0.5mg的雷帕霉素。

本發明還公開了一種用于治療難治性Graves病的藥物，該藥物由雷帕霉素和甲巰咪唑添加藥用輔料制成制劑，制成的制劑中含有0.5mg的雷帕霉素。