[發明專利]TRAF3半胱氨酸突變體在制備抗病毒藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010759780.3
• 申請日: 2020-07-31
• 公開（公告）號: CN111991551A
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發明（設計）人: 安華章;高鵬;麻獻微;袁銘;溫明岳
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P31/12
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發明涉及醫學生物檢測技術領域，提供了TRAF3半胱氨酸突變體在制備抗病毒藥物中的應用，所述應用為TRAF3第56位及第124位半胱氨酸中的至少一個突變為精氨酸。通過細胞轉染實驗結果可知，TRAF3半胱氨酸突變體分子可有效促進TRAF3介導的信號轉導、促進I型干擾素和炎癥因子的表達，以此抑制病毒復制，從而發揮抗病毒作用。因此，本發明為TRAF3半胱氨酸突變體分子的抗病毒應用提供了新的依據，揭示了TRAF3半胱氨酸突變在病毒感染性疾病發展判斷和抗病毒藥物制備中的新用途，為病毒感染性疾病的治療提供了一個潛在的新靶點，具有一定的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，涉及TRAF3半胱氨酸突變體在制備抗病毒藥物中的應用。

背景技術

固有免疫系統是機體抵抗病毒等外來病原體入侵的重要部分，在機體識別和清除病毒 的過程中發揮著關鍵作用。其對病毒成分的識別主要通過模式識別受體(Patternrecognition receptors，PRRs)，包括Toll樣受體(TLRs)、RIG-I樣受體(RLRs)和病毒雙鏈DNA 識別分子等，介導免疫細胞中的信號轉導分子活化，產生I型干擾素、炎癥因子和趨化因 子等免疫活性介質，阻斷病毒復制，保護機體免受病毒的侵害。

TRAF3是腫瘤壞死因子受體相關因子(Tumor necrosis factor receptor-associated factors, TRAFs)家族中的一員。TRAF家族具有保守的模塊化結構域，包括氨基末端的RING(really interesting gene)結構域、羧基末端的TRAF結構域和中間的不同數量的鋅指結構，其中 TRAF結構域使得TRAFs能與細胞表面受體或其它信號分子相互作用，在調節細胞應激 反應、生存和死亡中發揮重要作用(Bradley J R,Pober J S.Tumornecrosis factor receptor-associated factors(TRAFs).Oncogene.2001,20(44):6482-6491)。

TRAF3最早是在應用酵母雙雜交系統中發現的一個可結合CD40的蛋白(Hu H M,O'Rourke K,Boguski M S,et al.A novel RING finger protein interacts with thecytoplasmic domain ofCD40.J Biol Chem.1994,269(48):30069-30072)，后續研究發現TRAF3可促進 TLR3和TLR4活化誘導的I型干擾素的產生，連接著上游的接頭分子和下游相關激酶 (Hacker H,Redecke V,Blagoev B,et al.Specificity in Toll-like receptorsignalling through distinct effector functions of TRAF3 and TRAF6[J].Nature.2006,439(7073):204-207； Oganesyan G,Saha S K,Guo B,et al.Criticalrole ofTRAF3 in the Toll-like receptor-dependent and-independent antiviralresponse.Nature.2006,439(7073):208-211)；此外，TRAF3也能負 向調控TLR介導的促炎性細胞因子的表達，在TLR介導的固有免疫反應中起重要調節作 用(Yang X D,Sun SC.Targeting signaling factors for degradation,an emerging mechanism for TRAFfunctions.Immunol Rev.2015,266(1):56-71)。

TRAF3包含六個鋅指結構，其中兩個(RZ1和RZ2)位于RING結構域，其余四個(Z1、Z2、Z3和Z4)位于RING結構域和TRAF結構域之間。TRAF3第53位、56位、73位和 76位的半胱氨酸共同鰲合一個鋅原子形成鋅指結構RZ1；與此同時，第117位、124位、 141位的半胱氨酸和第136位的組氨酸共同鰲合一個鋅原子形成另一個鋅指結構Z1。