[發(fā)明專利]吲哚類NEDD8活化酶抑制劑及其制備方法和在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010749500.0
• 申請日: 2020-07-30
• 公開（公告）號: CN111747882B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設計）人: 李軍;付冬君;常安琪;張云封
• 申請（專利權）人: 北京中醫(yī)藥大學
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 楊海霞

本發(fā)明公開了含吲哚結構的化合物，制備方法及其以NEDD8活化酶作為靶標在抗腫瘤藥物中的應用，屬于藥物化學領域。本發(fā)明吲哚衍生物具有如下結構：體外抗癌活性試驗表明化合物I?1對多種腫瘤細胞均具有一定的抑制作用。酶抑制實驗證明，吲哚衍生物I?1選擇性抑制NEDD8活化酶活性，對研究NEDD8活化酶的生物學功能及開發(fā)NEDD8活化酶抑制劑類抗腫瘤藥物具有價值。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及含吲哚結構的化合物、其制備方法和作為NEDD8活化酶抑制劑在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

NEDD8活化酶是蛋白質類泛素化Neddylation過程中的限速酶,抑制NEDD8活化酶的活性,能夠降低泛素-蛋白酶體系統(tǒng)通路的活性和相關蛋白的降解,誘導腫瘤細胞凋亡。針對該靶點仍然沒有上市的抗腫瘤藥物，進入臨床階段的抗癌小分子MLN4924和TAS4464毒副作用大，尋找新型結構的抗腫瘤NEDD8活化酶抑制劑具有重要的臨床意義。

吲哚是一種芳香雜環(huán)化合物，其化學結構是由一個苯環(huán)與一個吡咯環(huán)并合而成。作為化學藥的結構骨架，吲哚衍生物具有抗高血壓、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等藥理活性。吲哚結構最為重要的治療領域是抗腫瘤領域，已報導的吲哚類抗腫瘤藥物靶點包括：促性腺激素釋放激素受體、組蛋白去乙酰化酶、微管蛋白、表皮生長因子受體、蛋白激酶等。截止目前，針對NEDD8活化酶為靶點的抗腫瘤藥物尚無報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于提供活性好的新型NEDD8活化酶抑制劑。

本發(fā)明的另一個目的在于提供其簡單高效，綠色環(huán)保的合成方法。

本發(fā)明的再一個目的在于提供所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為實現(xiàn)本發(fā)明目的，所述的吲哚衍生物結構式如下：

本發(fā)明所述的吲哚衍生物主要通過下列步驟制得：

二氯甲烷溶劑中，加入3,4,5-三甲氧基苯胺、對甲氧基芐氯、氯乙酰氯和三乙胺，室溫攪拌反應，制備化合物4。取化合物4溶于乙酸乙酯中，加入5-甲氧基吲哚，無機堿，室溫攪拌反應，反應結束后，抽濾得化合物I-1。

所述無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。

本發(fā)明創(chuàng)新點及優(yōu)點在于：以3,4,5-三甲氧基苯胺為原料，經(jīng)二步反應首次制備了基于吲哚結構的NEDD8活化酶抑制劑，路線簡短，收率高，達60％以上，且成本低廉。該吲哚衍生物對多種腫瘤細胞均具有一定的抑制作用，具有廣譜抗腫瘤活性，并選擇性抑制NEDD8活化酶的活性。可作為進一步開發(fā)的先導化合物，可以合成活性更強的抗腫瘤藥物。對研究NEDD8活化酶的生物學功能及開發(fā)NEDD8活化酶抑制劑類抗腫瘤藥物具有重要的意義。

附圖說明

圖1為本發(fā)明化合物I-1采用泛素活化酶檢測試劑盒的效果圖。

具體實施方式

為了對本發(fā)明進行更好的說明，舉實施例如下：

實施例化合物I-1的制備

30ml二氯甲烷溶劑中，加入5mmol的3,4,5-三甲氧基苯胺、5mmol的對甲氧基芐氯和10mmol氯乙酰氯，加入10mmol的三乙胺，室溫攪拌反應12小時，制備化合物4。取1mmol化合物4溶于10ml乙酸乙酯中，加入1.2mmol的5-甲氧基吲哚，2mmol氫氧化鈉，室溫攪拌5小時，抽濾得化合物I-1。

化合物I-1結構表征如下：