[發明專利]ACE2-Fc融合蛋白及其應用

在審

• 申請號: 202010745204.3
• 申請日: 2020-07-29
• 公開（公告）號: CN114057887A
• 公開（公告）日: 2022-02-18
• 發明（設計）人: 姜偉東;劉俊利
• 申請（專利權）人: 上海復宏漢霖生物技術股份有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/48;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及ACE2胞外區與能使ACE2二聚化的多肽片段連接而形成的融合蛋白，其中優選人IgG1抗體的Fc片段，與人ACE2的胞外區連接形成融合蛋白。該蛋白可以很強的親和力與RBD結合，同時，可以很好地抑制分子和細胞層面RBD與ACE2蛋白的結合。可以用于新型冠狀病毒（SARS?CoV?2）感染的預防和治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地涉及血管緊張素轉化酶2(ACE2)蛋白與抗體的Fc片段的融合蛋白及其治療性應用。

背景技術

ACE2是血管緊張素轉化酶家族成員之一，其作為一種羧肽酶主要參與催化脯氨酸與疏水性氨基酸或堿性C末端氨基酸間的水解。在人體內ACE2最重要的功能是催化血管緊張素1-8(Ang1-8)水解形成Ang1-7。研究表明Ang1-7具有促進血管舒張、抑制細胞惡性增殖以及抑制血管生成，抑制炎性反應等效果。因此ACE2重組蛋白可能被用于與Ang1-8病理性升高相關的疾病治療，如：急性肺損傷、肺動脈高壓、急性呼吸窘迫癥、糖尿病性腎病等疾病的治療。

目前，已有ACE2重組蛋白用于肺動脈高壓、急性肺損傷等疾病的臨床研究，并顯示出很好的安全性。體內藥代動力學研究顯示ACE2的體內半衰期僅有10小時，因此在實際用藥過程中需要每天給藥。

ACE2在機體內除作為一種酶發揮其酶促功能外，還是一些病毒入侵機體的一個關鍵受體。已有研究表明2019年爆發的SARS-CoV-2新型冠狀病毒是通過ACE2入侵機體。病毒表面的Spike蛋白(S蛋白)通過其受體結合區域(RBD)與宿主細胞表面的ACE2結合，進而介導病毒的入侵。但是目前尚沒有特效藥物治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，有必要盡快探尋可以有效治療新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的藥物。

發明內容

本發明提供一種ACE2融合蛋白，其包含ACE2蛋白胞外區和可促進融合蛋白二聚化的多肽。

在一些方面，本發明提供如前所述的ACE2融合蛋白，其中所述可促進融合蛋白二聚化的多肽是抗體的Fc片段，優選人IgG抗體Fc片段，更優選人IgG1抗體Fc片段。

在一些方面，本發明提供如前所述的ACE2融合蛋白，其中所述ACE2蛋白胞外區氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

在一些方面，本發明提供如前所述的ACE2融合蛋白，其中所述人IgG1抗體Fc片段的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。

在一些方面，本發明提供如前所述的ACE2融合蛋白，其中所述ACE2融合蛋白的氨基酸序列如SEQ ID No.4所示。

本發明還提供一種核酸分子，其編碼根據如如前所述的ACE2融合蛋白。

本發明還提供一種表達載體，其包含如前所述的核酸分子。

本發明還提供一種宿主細胞，其包含如如前所述的表達載體，并可表達如前所述的融合蛋白。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含如前所述的ACE2融合蛋白及藥學可接受的載體。

在一些方面，如前所述的藥物組合物，其還包含抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的S蛋白的中和抗體。

在一些方面，如前所述的藥物組合物，其中所述抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的S蛋白抗體包含抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，其中：

a)所述重鏈可變區與SEQ ID NO.8所示重鏈可變區具有相同的HCDR1、HCDR2和HCDR3，及所述輕鏈可變區與SEQ ID NO.7所示輕鏈可變區具有相同的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或

b)所述重鏈可變區與SEQ ID NO.10所示重鏈可變區具有相同的HCDR1、HCDR2和HCDR3，及所述輕鏈可變區與SEQ ID NO.9所示輕鏈可變區具有相同的LCDR1、LCDR2和LCDR3；