[發明專利]制備CENICRIVIROC及相關類似物的方法

在審

• 申請號: 202010732409.8
• 申請日: 2015-12-23
• 公開（公告）號: CN112266392A
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: N·莫拉
• 申請（專利權）人: 妥必徠療治公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D225/06;C07D403/12;C07D233/64
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種用于制備(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)硼酸二甲酯(化合物V-OMe)的方法，其包括以下步驟：

a)在加熱下，于四氫呋喃(THF)中激活鎂；

b)通過在加熱下添加一部分的1-溴-4-(2-丁氧基乙氧基)苯(化合物VI)至步驟a)的所述混合物引發格里納德形成；

c)繼續在加熱下緩慢地添加所述剩余的化合物VI；

d)冷卻步驟c)的所述混合物至約-25℃并緩慢添加三甲氧基硼烷；和

e)在約-25℃下攪拌步驟d)的所述混合物約1小時，且然后將所述反應物升溫至約20℃約1小時；

其中R₃是Ar₁或OR₅；R₄是Ar₂或OR₆；且R₅和R₆獨立地選自由以下組成的組：H、烷基和經取代的烷基；或R₅和R₆一起形成經任選取代的烷基或經任選取代的芳基；Ar₁和Ar₂獨立地為芳基或經取代的芳基。

2.一種用于制備8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物II-OH)的方法，其包括以下步驟：

a)通過添加堿性水溶液至化合物V-OMe的溶液形成兩相混合物；

其中所述堿性水溶液由選自由以下組成的組的堿形成：磷酸鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、氟化鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氟化銫及其組合；

b)添加催化劑和配體至步驟a)的所述混合物；

其中所述催化劑選自由以下組成的組：乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、氯化鈀、乙酰丙酮鈀及其組合；

其中所述配體選自由以下組成的組：三(鄰甲苯基)膦、三苯基膦、三(叔丁基)膦、三環己基膦、吡啶、聯吡啶、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘及其組合；

c)添加8-溴-1-異丁基-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酸(化合物IV)至步驟b)的所述混合物并加熱所述反應混合物；和

d)酸化步驟c)的所述混合物；

3.如權利要求2所述的方法，其中所述催化劑和所述配體包括乙酸鈀和三(鄰甲苯基)膦。

4.如權利要求2所述的方法，其中所述催化劑和所述配體呈約1:2的比率。

5.如權利要求2所述的方法，其中所述催化劑的量為約0.001至約2.500當量的化合物IV。

6.如權利要求5所述的方法，其中所述催化劑的量為約0.001至約0.005當量的化合物IV。

7.如權利要求2所述的方法，其中化合物V-OMe的量為約1.5至約2.2當量的化合物IV。

8.如權利要求2所述的方法，其中將如權利要求4所述的步驟c)的所述加熱在≤65℃下維持約2至約6小時。