[發明專利]甲磺酰12-酮齊墩果酸甲酯在制備抗病毒性乙肝藥物中的用途

在審

• 申請號: 202010729007.2
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111789856A
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 巫秀美;尹家祥;陳玲;孔順康;趙潔;胡云英;周廷軒;姜艷群;趙昱
• 申請（專利權）人: 大理大學
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;C07J63/00;A61P1/16;A61P31/20
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本發明涉及甲磺酰12?酮齊墩果酸甲酯在制備抗病毒性乙肝藥物中的用途，具體而言，本發明提供了3β?甲基磺酰氧基?12?羰基齊墩果烷?28?羧酸甲酯在制備防治乙型肝炎病毒感染疾病的藥物中的應用。該化合物具有顯著的抑制HepG2.2.15細胞分泌的HBsAg和HBeAg活性，在第8天時于100微克/毫升濃度下其抑制HBeAg分泌的強度高于陽性藥物α?干擾素與拉米呋啶，該濃度下其對HBsAg分泌的抑制強度為69.9％、對HBV?DNA的復制更顯示出超過97％的抑制率。以上表明該甲磺酰12?酮齊墩果酸甲酯可預期用于制備治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類藥物的用途，具體而言，該化合物具有用于制備HBV?DNA抑制劑、HBsAg抑制劑、HBeAg抑制劑的用途；且其制備方法步驟簡單、成本低，且原料來源廣泛，容易進行產業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及甲磺酰12-酮齊墩果酸甲酯在制備抗病毒性乙肝藥物中的用途。該化合物為以齊墩果酸為起始物合成的具有3β-甲基磺酰氧基-12-羰基齊墩果烷-28-羧酸甲酯結構的五環三萜酸類衍生物，其具有確切的抑制HepG2.2.15細胞分泌HBsAg和HBeAg的活性、并可顯著抑制HepG2.2.15細胞中HBV-DNA的復制，可預期用于制備清除HBsAg和HBeAg、抑制HBV-DNA復制，治療乙型肝炎病毒感染疾病之非核苷類創新型藥物的用途。

背景技術

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV，乙肝病毒)引起的傳染病，故又稱為病毒性乙肝。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一員，為部分環狀DNA病毒，其形狀為直徑42納米的球形顆粒，廣泛存在于肝臟、胰腺、淋巴細胞等組織中，并且不斷復制。HBV是奇特的病毒，在其它動物中較少有傳染性，唯有在人體或者靈長類動物黑猩猩體內才能得以復制。該病毒通過乙肝病毒攜帶者和乙肝病人的血液、唾液、精液、陰道分泌物進行傳播，具有慢性攜帶狀態。本病在我國廣泛流行，因其分為垂直傳播、水平傳播、家庭內傳播、醫源性傳播和性傳播等多種方式，對人群感染率高，在某些地區感染率達到35％以上。據有關資料，肝炎檢測陽性的患者已經達到1.89億，而應就診未就診人數(攜帶者)將近4億。是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。乙肝臨床表現多樣化，易發展為慢性肝炎和肝硬化，少數病人可轉變為原發性肝癌。血液中的乙肝病毒比較容易清除，但是組織細胞中的乙肝病毒很難清除。

乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外殼蛋白，HBsAg陽性是判斷HBV感染的金標準。HBsAg陽性、但無肝炎癥狀出現者成為HBV病毒攜帶者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝核心抗原HBeAg、HBV-DNA陽性和DNA多聚酶活性升高的幾率就越大，因而傳染性越強。因此，抑制HBsAg的分泌和復制是研發抗乙肝病毒藥物中的一個重要靶標和檢測標的。北京地壇醫院吳淑云等報告：HBsAg清除和乙肝閉環共價DNA(cccDNA)存在一定相關性，清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志。2002年，在《新英格蘭醫學雜志》發表的研究結果認為：對于慢性乙型肝炎(慢性乙肝，CHB)患者，如在肝硬化前有效清除HBsAg，則其肝硬化和肝細胞癌發生率將降低60倍。美國肝病研究協會(AASLD)、亞太肝臟研究協會(APASL)和歐洲肝臟研究協會(EASL)的乙肝治療指南中均將HBsAg血清清除作為治療終點判定標準之一。據2008年歐洲肝臟研究學會年會報道：聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者48周后停藥，隨訪1、2、3、4年，其HBsAg清除率分別為3％、6％、8％和11％，而單獨用拉米夫定者對HBsAg清除率于停藥后1、2、3、4年僅為0％、0％、0％和3％。目前，國內外雖已有HBsAg新藥進入臨床試驗，但在治療急、慢性乙肝的一線用藥中，未見靶點為清除HBsAg的特效藥物。