[發(fā)明專利]柚皮素在制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010713806.0
• 申請日: 2020-07-22
• 公開（公告）號: CN111700889A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭澄;楊全軍;張洪
• 申請（專利權(quán)）人: 上海市第六人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K36/752;A61P35/00;A61P21/00
• 代理公司: 上海申新律師事務(wù)所 31272
• 代理人: 郎祺

本發(fā)明提供了柚皮素(Naringenin，NAR)在制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用，該藥物的有效成分為柚皮素、柚皮素的水合物、柚皮素藥學(xué)上可接受的鹽、柚皮素的互變異構(gòu)體、柚皮素的立體異構(gòu)體、柚皮素的前體化合物中的一種或幾種。柚皮素細(xì)胞毒作用不強(qiáng)，具有較好的安全性，可以減輕能夠誘導(dǎo)惡病質(zhì)的化療藥物對骨骼肌分化的抑制作用，并且可以下調(diào)骨骼肌降解相關(guān)蛋白的表達(dá)，為制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物提供了策略；此外，柚皮素來源廣泛，成本低廉，可被大量使用于制備治療癌癥惡病質(zhì)的藥物中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及柚皮素在制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥惡病質(zhì)是繼發(fā)于癌癥的一種伴隨全身進(jìn)行性功能障礙和組織萎縮的復(fù)雜病癥。癌癥惡病質(zhì)以系統(tǒng)性炎癥、負(fù)向能量和蛋白平衡、一般以體重減輕伴隨骨骼肌萎縮、脂肪組織消耗為特征。50-80％的癌癥患者會出現(xiàn)惡病質(zhì)，其中至少20％直接因惡病質(zhì)而死亡。不同的癌種，惡病質(zhì)進(jìn)程會有所不同，胰腺癌、腸癌、非小細(xì)胞肺癌等更易于出現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài)。人們曾普遍認(rèn)為治療惡病質(zhì)的唯一方法是治愈癌癥，但是就算腫瘤被切除，體重減輕還是會持續(xù)很長時間。由于癌癥惡病質(zhì)的復(fù)雜性和大量涉及肌肉萎縮的因素，目前全球尚缺乏特效的解決方案。開發(fā)癌癥惡病質(zhì)的治療方法是攻克癌癥事業(yè)中的一項重要課題。

目前癌癥惡病質(zhì)的治療手段以藥物治療、營養(yǎng)支持、物理鍛煉為主。當(dāng)前治療藥物主要是孕激素，可以增加患者食欲和體重，但對患者生活質(zhì)量和生存期沒有顯著影響。在患者厭食癥狀明顯時，也可以短期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療，但不能實現(xiàn)長期獲益。另外，抗癌癥惡病質(zhì)新藥阿拉莫林III期臨床試驗結(jié)果顯示其可以增加患者食欲、體重及肌肉重量，但不能改善肌肉功能增強(qiáng)握力，對中位生存期也未產(chǎn)生顯著影響。阿拉莫林的另一項在日本人群的II期臨床試驗顯示其可以改善體重、體力表現(xiàn)、生活質(zhì)量。阿拉莫林在大規(guī)模臨床投入前還需要做更多的評估工作，但目前考慮到阿拉莫林高昂的售價，大多數(shù)癌癥惡病質(zhì)患者難以受益。

癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生也與部分化療、靶向治療相關(guān)。葉酸治療會引起C26結(jié)腸癌荷瘤鼠骨骼肌萎縮、葡萄糖代謝異常、同時加重炎癥。順鉑(DDP)作用于肺癌荷瘤小鼠可以引起惡病質(zhì)和急性腎損傷。順鉑作用于大鼠可以引起厭食、骨骼肌萎縮，并且顯著上調(diào)血漿皮質(zhì)酮水平。順鉑作用于結(jié)腸癌惡病質(zhì)模型確實可以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，但不能改善小鼠的肌肉萎縮，順鉑相關(guān)的肌肉萎縮與激活NF-kappaB信號通路有關(guān)。奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶可以加劇C26荷瘤小鼠的肌肉萎縮，并觸發(fā)自噬，降低蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)線粒體改變。依托泊苷(VP-16)能夠誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，并引起小鼠厭食、體重下降、炎性指標(biāo)上調(diào)等惡病質(zhì)相關(guān)癥狀。

中醫(yī)藥在臨床的擁有悠久的應(yīng)用歷史，中藥在抗腫瘤方面也成為了研究熱點(diǎn)，以中藥為代表的天然藥物是我們巨大的藥物庫資源，但是中藥的傳統(tǒng)應(yīng)用方式如煎劑難以質(zhì)控，故難以大規(guī)模推廣。從中藥中篩查出對抗癌癥惡病質(zhì)的小分子化合物，并且將其轉(zhuǎn)化為化學(xué)藥物則具有重要意義。

柚皮素(Naringenin，NAR，分子式：C₁₅H₁₂O₅，分子量：272.25g/mol)是一種二氫黃酮類化合物，存在于薔薇科、蕓香科、柑橘屬植物中。中藥陳皮、枳殼、枳實等均含有柚皮素。許多體內(nèi)外實驗研究表明柚皮素具有抗菌、降脂、抗炎、抗腫瘤等藥理活性，具有很強(qiáng)的藥用潛力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了柚皮素在制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了柚皮素在制備治療癌癥惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用，該藥物的有效成分為柚皮素、柚皮素的水合物、柚皮素藥學(xué)上可接受的鹽、柚皮素的互變異構(gòu)體、柚皮素的立體異構(gòu)體、柚皮素的前體化合物中的一種或幾種。

進(jìn)一步地，該藥物為減輕能夠誘導(dǎo)惡病質(zhì)的化療藥物對骨骼肌分化的抑制作用的藥物。