[發(fā)明專利]一種可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療的納米復(fù)合物及其制備與應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111773246A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜新義;杜微;陳晨
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61P35/00;A61K49/10;A61K49/18;B82Y5/00;A61K31/136;A61K31/216
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療的納米復(fù)合物及其制備與應(yīng)用。采用Fe與多酚結(jié)構(gòu)藥物米托蒽醌和綠原酸形成金屬多酚納米粒的結(jié)構(gòu)和制備方法。其中，多藥物包括其他具有多酚結(jié)構(gòu)的藥物。本發(fā)明提供的可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療納米復(fù)合物在乙醇介質(zhì)中，通過攪拌可以形成金屬多酚結(jié)構(gòu)，不僅可以實現(xiàn)多種藥物的共同遞送，也能使免疫治療與鐵死亡聯(lián)合實現(xiàn)腫瘤的高效治療。此外，若金屬離子可以進(jìn)行MR成像，該納米粒還可實現(xiàn)診療一體的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療的納米復(fù)合物及其制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

結(jié)直腸癌(CRC)是一種異質(zhì)性且容易致死的疾病，多達(dá)25％的CRC患者會發(fā)生結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。盡管肝切除術(shù)目前是唯一可以產(chǎn)生長期療效的方法，但由于轉(zhuǎn)移灶的大小，位置和程度，在診斷時，80％以上的患者都不適合采用肝切除術(shù)。因此迫切需要開發(fā)有效的治療方法來抵抗結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。

鐵死亡是一種依賴鐵和活性氧(ROS)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，作為新興的癌癥治療靶點(diǎn)在生物納米技術(shù)應(yīng)用中已引起了極大的關(guān)注。脂質(zhì)過氧化作用在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞鐵死亡中至關(guān)重要。CRC患者腫瘤組織的生物信息學(xué)分析以及通過免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行的蛋白質(zhì)分析顯示，谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)作為一種抑制鐵死亡的重要調(diào)節(jié)劑，在腫瘤組織中其表達(dá)顯著上調(diào)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放的干擾素γ(IFN-γ)具有抗腫瘤作用，而最新的證據(jù)表明，IFN-γ可以通過抑制x_c^-系統(tǒng)到GPX4的途徑促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而增強(qiáng)鐵死亡。因此，可以通過抑制x_c^-系統(tǒng)到GPX4途徑來增強(qiáng)CRC腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。

CRC因具有免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)被稱為典型的免疫“冷”腫瘤，其特征為免疫抑制因子(例如M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(M2-TAM))的富集以及毒性T細(xì)胞的缺乏。

特定的化療藥物如米托蒽醌(MIT)可以觸發(fā)腫瘤的免疫原性死亡，并誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟，促進(jìn)T細(xì)胞活化，一定程度上將腫瘤的免疫環(huán)境由“冷”轉(zhuǎn)“熱”；更重要的是由此帶來的IFN-γ的釋放效率增加，可以通過抑制x_c^-系統(tǒng)到GPX4途徑來增強(qiáng)CRC腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。但是僅靠腫瘤免疫原性死亡途徑不足以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境。

但發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：目前臨床上尚無安全、高效的可遞送納米復(fù)合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療純藥物納米復(fù)合物(LNT)的制備及應(yīng)用，以通過激發(fā)抗腫瘤免疫力來誘導(dǎo)更高效的鐵死亡。通過將兩種可增強(qiáng)免疫的多酚藥物(CA和MIT)與可進(jìn)行磁共振成像的Fe³⁺離子進(jìn)行自組裝，構(gòu)建了無需添加任何額外輔料的可遞送納米復(fù)合物。

為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一個方面，提供了一種可調(diào)控鐵凋亡和免疫治療的納米復(fù)合物，所述納米復(fù)合物包括：Fe離子、多酚結(jié)構(gòu)藥物；

其中，所述多酚結(jié)構(gòu)藥物包括：米托蒽醌、綠原酸。

該納米復(fù)合物被腫瘤細(xì)胞攝取后，F(xiàn)e³⁺通過芬頓反應(yīng)被還原為Fe²⁺，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。同時，MIT和CA誘導(dǎo)抗腫瘤免疫熱環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生釋放大量的IFN-γ，從而阻斷了x_c^-系統(tǒng)至GPX4的系統(tǒng)通路。構(gòu)建結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移模型，在體內(nèi)和體外探索了該納米復(fù)合物增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞鐵凋亡作用進(jìn)而激活腫瘤部位免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。