[發明專利]一種阿苯達唑的制備方法

有效

• 申請號: 202010645502.5
• 申請日: 2020-07-06
• 公開（公告）號: CN111574460B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 程賀;廖仕學;王召平;王友杰
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32
• 代理公司: 濰坊正信致遠知識產權代理有限公司 37255
• 代理人: 劉德林

本發明公開了一種阿苯達唑的制備方法，將4?丙硫基鄰苯二胺，溶解在甲醇中，降溫并維持在0～5℃，在攪拌均勻情況下，緩慢滴加氯化氰，進行反應，并在過程中，調節并保持pH值為4～5；滴加結束升溫至35～45℃，保溫1～2h，后常壓蒸餾回收甲醇，得到固液混合水溶液，降溫，過濾，干燥得到6?丙硫基?2?胺?1?氫?苯并[d]咪唑；將得到的產物投加在甲醇中，攪拌，降溫并維持在5～10℃，緩慢滴加氯甲酸甲酯，調節并保持pH值為6～7；滴加結束升溫至35～45℃，保溫1～2h后常壓蒸餾回收甲醇，降溫至15～20℃過濾，干燥后可得到阿苯達唑產品。本發明工藝條件溫和，使用原料成本低，節約用水，反應活性強，選擇性好，產品的收率高、質量佳。

技術領域

本發明屬于有機化工合成技術領域，特別是涉及一種獸藥和醫藥原料藥阿苯達唑的制備方法。

背景技術

阿苯達唑，別名丙硫咪唑、丙硫多菌靈、抗蠕敏、腸蟲清等，化學名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，其結構式為：

阿苯達唑由史克比切姆公司(葛蘭素史克的前身)研制開發，是一種廣譜噻苯達唑類驅腸蟲藥，人用和獸用均可，能抑制蟲體的生長和繁殖。目前，國內外主要采用的阿苯達唑的制備路線是美國專利US4152522報道的工藝路線，其產物合成的后段工藝中，使用4-丙硫基-2-硝基苯胺，經硫化鈉還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，最后用氰胺基甲酸甲酯環合得到阿苯達唑產品。但該方法中存在有不足之處，氰胺基甲酸甲酯是最早采用的環合劑之一，由于氰胺基甲酸甲酯不穩定(一般以鈉鹽形式保存在水溶液中)，環合條件不易掌握，產品的收率和質量常不穩定。為穩定氰胺基甲酸甲酯常使用較低濃度原料(10％)，導致生產過程中產生廢水量大。

有文獻中嘗試使用N-(甲基羰基)氨基甲亞胺酸甲酯，進行改進，但在產品中檢測到雜質難以去除。還有文獻中嘗試使用S-甲基-N，N-二(甲基羰基)異硫脲作為環合劑以及專利CN201410567647.2中，嘗試使用O-甲基異脲甲酸甲酯作為環合劑，雖一定程度上解決了氰胺基甲酸甲酯的弊端，但成本相對依然較高。

也有文獻報道，使用廉價的農藥多菌靈，為起始原料，經歷氯磺化，還原，硫醚化三步反應合成阿苯達唑，反應步驟少，操作簡便，生產成本低，但收率相對降低(60％)，造成了三廢處理的壓力大等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種阿苯達唑的制備方法。該方法工藝條件溫和，使用原料成本低，節約用水，反應活性強，選擇性好，產品的收率高、質量佳。

本發明的原理是：以4-丙硫基鄰苯二胺為起始原料，與氯化氰在甲醇溶液中，經調整溫度和pH值進行反應生成中間體6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑，然后收集中間體，在甲醇中與氯甲酸甲酯反應，經調整溫度和pH值進行反應生成阿苯達唑。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種阿苯達唑的制備方法，包括以下步驟：

a.制備6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑：將4-丙硫基鄰苯二胺，溶解在甲醇中，降溫并維持在0～5℃，在攪拌均勻情況下，緩慢滴加氯化氰，進行反應，并在過程中，調節并保持pH值為4～5；滴加結束后，升溫至35～45℃，保溫1～2h，至4-丙硫基鄰苯二胺完全轉化；后常壓蒸餾回收甲醇，得到固液混合水溶液，降溫至15～20℃，過濾，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑；

b.制備阿苯達唑：將步驟a制備的6-丙硫基-2-胺-1-氫-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，攪拌均勻，降溫并維持在5～10℃，緩慢滴加氯甲酸甲酯，進行反應，并在過程中調節并保持pH值為6～7；滴加結束后，升溫至35～45℃，保溫1～2h；后常壓蒸餾回收甲醇，降溫至15～20℃過濾，干燥后可得到阿苯達唑產品。