[發(fā)明專(zhuān)利]NIPA2作為藥物靶點(diǎn)在制備治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010634635.2
• 申請(qǐng)日: 2020-07-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111701021B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙威;張威林;張治宇
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/00;A61K48/00;A61K38/17;A61P19/10;A61P3/10;C12N15/85
• 代理公司: 北京欣永瑞知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11450
• 代理人: 張慶敏;王菲

本發(fā)明首先提供一種NIPA2作為藥物靶點(diǎn)在制備治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。接著提供一種治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物制劑，包括所述的NIPA2過(guò)表達(dá)系統(tǒng)和藥學(xué)上可接受的載體。最終提供一種具體的治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物制劑，包括導(dǎo)入NIPA2基因編碼序列的重組表達(dá)質(zhì)粒GV141?NIPA2、ROCK?IN?2抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，且GV141?NIPA2與ROCK?IN?2抑制劑重量比例為：1:1，其具有最佳的臨床治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種NIPA2作為藥物靶點(diǎn)在制備治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

據(jù)聯(lián)合國(guó)預(yù)測(cè)，1990-2020年世界老齡人口平均年增速度為2.5％，同期我國(guó)老齡人口的遞增速度為3.3％，到2020年我國(guó)65歲以上老齡人口將達(dá)1.67億。隨著人口老齡化，常見(jiàn)的代謝性疾病糖尿病和骨質(zhì)疏松發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，嚴(yán)重危害老年人身體健康。糖尿病和骨質(zhì)疏松的病理機(jī)制存在密切聯(lián)系，Wientroub S等在1980年首次提出糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)的概念，即在糖尿病病理進(jìn)程中出現(xiàn)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加等病理改變，其帶來(lái)的骨質(zhì)疏松性疼痛、骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松在1型及2型糖尿病中均有發(fā)現(xiàn)，但臨床研究表明2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)較1型糖尿病患者增加1.7倍。此外，2型糖尿病性骨質(zhì)疏松與典型骨質(zhì)疏松中骨密度減低的病理表現(xiàn)不同，其骨骼主要病理表現(xiàn)為骨脆性增加，其病理機(jī)制并不明確。同時(shí)，公認(rèn)的抗骨質(zhì)疏松藥物如雙膦酸鹽等，對(duì)2型糖尿病性骨質(zhì)疏松治療效果并不理想。骨質(zhì)疏松病理改變的基礎(chǔ)是成骨及破骨失衡，而骨脆性增加與成骨細(xì)胞功能異常密切相關(guān)。因此，對(duì)2型DOP中成骨細(xì)胞功能改變及其具體機(jī)制進(jìn)行研究，并從中發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)是臨床治療2型DOP的迫切需求。

金屬離子與成骨細(xì)胞功能的相關(guān)性已經(jīng)得到廣泛報(bào)道，且目前主要集中在鐵離子引起的鐵超載導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷。但鐵離子主要儲(chǔ)存于血液中，其在人體骨骼中的特異性并不強(qiáng)。而鎂離子作為機(jī)體重要的二價(jià)金屬離子之一，約 50-60％存在于骨骼中，在骨形成及骨能量代謝中扮演重要角色。Sidor P等研究證實(shí)全身鎂離子缺乏會(huì)引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提示鎂離子與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。同時(shí)也有研究表明鎂是許多酶的輔助因子,具有穩(wěn)定DNA和RNA結(jié)構(gòu)的作用，與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能密切相關(guān)。此外，已有相關(guān)臨床研究表明，2型糖尿病患者中存在鎂離子缺乏情況。鎂離子在人體細(xì)胞的內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)是通過(guò)鎂離子通道蛋白實(shí)現(xiàn)的。NIPA2(Non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome regionprotein 2)是目前發(fā)現(xiàn)唯一的高選擇性鎂離子通道蛋白，具有向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)鎂離子的作用并對(duì)鎂離子具有嚴(yán)格的專(zhuān)一性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的技術(shù)目的首先是提供NIPA2作為藥物靶點(diǎn)在制備治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NIPA2是2型糖尿病性骨質(zhì)疏松病理進(jìn)程中的重要影響因素，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病微環(huán)境下NIPA2可以通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞凋亡及線粒體自噬影響成骨能力。細(xì)胞自食(cell-in-cell)與細(xì)胞凋亡和自噬聯(lián)系密切，其在骨質(zhì)疏松研究中尚無(wú)報(bào)道。我們通過(guò)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病性骨質(zhì)疏松中成骨細(xì)胞NIPA2蛋白表達(dá)降低，成骨能力的各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)均下降。本發(fā)明通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)在小鼠膝關(guān)節(jié)注射N(xiāo)IPA2 過(guò)表達(dá)質(zhì)粒后可以發(fā)現(xiàn)小鼠骨微結(jié)構(gòu)得到改善。由此可見(jiàn)，2型糖尿病性骨質(zhì)疏松成骨細(xì)胞內(nèi)低鎂可能是由于鎂離子通道蛋白NIPA2表達(dá)降低導(dǎo)致的，并進(jìn)一步介導(dǎo)了成骨細(xì)胞成骨能力下降，引起骨微結(jié)構(gòu)改變。本發(fā)明通過(guò)一系列體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)，以NIPA2作為切入點(diǎn)，以cell-in-cell作為2型糖尿病性骨質(zhì)疏松病理機(jī)制的補(bǔ)充，明確NIPA2通過(guò)cell-in-cell調(diào)控線粒體自噬影響成骨細(xì)胞功能的具體作用和機(jī)制。為臨床2型糖尿病性骨質(zhì)疏松治療提供新的藥物靶點(diǎn)。