[發明專利]一種依度沙班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010627565.8
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111606826B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 李培申;張少平;王林玉;漆定超
• 申請（專利權）人: 滄州那瑞化學科技有限公司
• 主分類號: C07C269/00
• 分類號: C07C269/00;C07C269/06;C07C271/24;C07D495/08
• 代理公司: 河北國維致遠知識產權代理有限公司 13137
• 代理人: 墨偉

本發明涉及醫藥技術領域，具體公開一種依度沙班中間體的制備方法。所述制備方法包括如下步驟：將化合物Ⅱ噻吩衍生物與丙烯酸，進行雙烯合成，經過手性拆分，得到化合物Ⅳ；與二甲胺鹽酸鹽進行酰胺化反應，得化合物Ⅴ；與二碳酸二叔丁酯，在氫氣氣氛下反應，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；經氨基脫保護和經手性拆分，得化合物Ⅰ即依度沙班中間體。本發明提供的制備方法，操作步驟簡潔，非對映體選擇性高，有利于提高產品收率和降低生產成本，且沒有危險試劑疊氮化鈉的使用，也未涉及低溫反應，降低了生產風險性，保證了反應的安全性和可操作性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種依度沙班中間體的制備方法。

背景技術

依度沙班(Edoxaban)，是首個口服給藥的抗凝藥物，為凝血因子X(FXa)阻滯劑。依度沙班的化學名為N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲?；?]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)環己基]草酰胺，市售藥品的有效成分為依度沙班的甲苯磺酸鹽一水合物。

目前，依度沙班大多經由化合物Ⅰ所示的中間體[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基]氨基甲酸叔丁酯通過若干步驟合成制得?，F有[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基]氨基甲酸叔丁酯的合成工藝主要有：環己基胺醇經過甲磺酸酯化、疊氮化鈉取代、水解、酰胺化及加氫氨化工藝和二甲酰胺取代的環己氨醇甲磺酸酯的疊氮化的新工藝。前者在甲磺酸酯疊氮化的過程中反應收率不高(約30％)，非對映體選擇性也不高，且步驟較為冗長，收率偏低，成本較高；而后者新工藝雖然通過添加相轉移催化劑十二烷基氯化吡啶使得反應的總收率有所提高，但危險試劑疊氮化鈉的使用仍不可避免。

綜上所述，現有的合成工藝仍存在酯基或酰胺對位的疊氮化收率較低、非對映體選擇性不高、使用易爆危險試劑疊氮化鈉生產風險性較高以及轉化步驟較為繁瑣等方面的不足，有必要改進依度沙班中間體的合成工藝，提高收率，降低生產成本。

發明內容

針對現有依度沙班中間體的合成工藝中存在的上述技術問題，本發明提供一種依度沙班中間體的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明實施例采用了如下的技術方案：

一種依度沙班中間體的制備方法，所述依度沙班中間體通過如下的反應步驟制得，

具體反應步驟包括：

S1：將化合物Ⅱ與丙烯酸進行雙烯合成，得到化合物Ⅲ，經過手性拆分，得到化合物Ⅳ；

S2：將所述化合物Ⅳ與二甲胺鹽酸鹽進行酰胺化反應，得化合物Ⅴ；

S3：將所述化合物Ⅴ與二碳酸二叔丁酯，在氫氣氣氛下，加入還原催化劑，反應，得到化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'；

S4：將化合物Ⅵ和化合物Ⅵ'進行氨基脫保護，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅰ'，經手性拆分，得化合物Ⅰ，即依度沙班中間體。

相對于現有技術，本發明提供的依度沙班中間體的制備方法，以化合物Ⅱ噻吩衍生物與丙烯酸為原料，經過雙烯合成(Diels-Alder反應)、手性拆分、酰胺化反應、氫化還原并Boc保護、氨基脫保護和手性拆分，得到依度沙班中間體即[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]環己基]氨基甲酸叔丁酯。步驟S1和S3中非對映體選擇性較高，且步驟S3中脫硫、雙鍵加氫、硝基還原和Boc保護反應一步進行同時完成，無需分離，簡化操作步驟，降低成本，并有利于提高產品收率。此外，本發明避開危險試劑疊氮化鈉的使用，降低了生產風險性，且未涉及低溫反應，進一步地提高反應的安全性和可操作性。

進一步地，步驟S1中，所述雙烯合成的反應溫度為130～140℃，時間為4～8h，保證反應充分進行，改善非對映體選擇性，提高產品收率。