[發明專利]一種4-氨基喹啉類化合物的雜質制備方法及其用途

在審

• 申請號: 202010600557.4
• 申請日: 2020-06-29
• 公開（公告）號: CN111675653A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: 閻智勇;劉杰;顧克利;徐甜;陶少君;焦慎超
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司;潤都制藥（武漢）研究院有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07D215/233;C07D215/18;C07D215/46;C07D215/44
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一種4?氨基喹啉類化合物的雜質制備方法及其用途。本發明公開了一種5?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸（LKL?5異構體）的制備方法，其特征在于采用液相方法從含有5?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸和7?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸的混合物1中分離得到5?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸。所述的混合物1優選采用間氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（LKL?3）在礦物油、濃硫酸的條件下反應，反應結束后經后處理得到混合物2，混合物2在堿性條件下水解，經后處理得到混合物1。所述的5?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸，其純度大于99%，優選大于99.5%，可用于合成后續產品，本發明所提供的5?氯?4?羥基?3?喹啉羧酸及合成的后續產品可用于4?氨基喹啉類化合物的雜質對照品，可用于相關原料藥的質量控制。

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及4-氨基喹啉類化合物的雜質制備方法及其用途，所述的雜質包括5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯、5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸、5-氯-4-羥基喹啉、4,5-二氯喹啉等。

背景技術

4,7-二氯喹啉是制備4-氨基喹啉類化合物羥氯喹（Hydroxy Chloroquine）、氯喹（Chloroquine）、阿莫地喹（Amodiaquine）、格拉非寧（Glafenine）等及其藥學上可用鹽的關鍵中間體，其中羥氯喹（Hydroxy Chloroquine）、氯喹（Chloroquine）、阿莫地喹（Amodiaquine）、格拉非寧（Glafenine）的結構式分別如式I、式II、式III及式IV所示。現有技術中，4,7-二氯喹啉的一種合成路線以間氯苯胺（LKL-1）和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(LKL-2)為反應物經取代得到間氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯(LKL-3)、環合制備得到7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(LKL-4)，同時也會生成副產物5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(LKL-4異構體)，進而轉化為5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸(LKL-5異構體)、5-氯-4-羥基喹啉(LKL-6異構體)及4,5-二氯喹啉(LKL-7異構體)，進而生成相應化合物或其藥學上可用鹽的異構體，其中羥氯喹異構體、氯喹異構體、阿莫地喹異構體、格拉非寧的異構體結構式分別如式A、式B、式C及式D所示。其中以上所述的雜質也為相應化合物潛在的雜質，因而制備高純度的上述雜質用作雜質對照品對產品的開發及質量控制具有重要的意義。

專利CN109928925A公開了一種4,7-二氯喹啉升華純化的方法，采用升華的方法除去4,7-二氯喹啉粗品中的4,5-二氯喹啉制備得到高純度的4,7-二氯喹啉。

現有技術中未見高純度的5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸、5-氯-4-羥基喹啉及4,5-二氯喹啉的報道，由于用LKL-3合成LKL-4時，副反應生成LKL-4異構體的比例較少，LKL-4中的LKL-4異構體一般不超過10%。由于LKL-4異構體與LKL-4有極其相似的理化性質，并且LKL-4僅在DMF或DMSO中溶解性較好，在甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中均難溶，在水中有一定溶解性，因此利用LKL-4和LKL-4異構體的溶解性差異用溶劑進行重結晶難以得到高純度的LKL-4異構體，同理，高純度LKL-5純品也難以通過溶劑重結晶的方法得到。開發高純度5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸以及后續產品可用作相關化合物及其藥學上可用鹽的質量研究，為相關原料藥的安全用藥提供保障。

發明內容

本發明提供了一種5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸（LKL-5異構體）的制備方法，其特征在于采用液相方法從含有5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸和7-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸的混合物1中分離得到5-氯-4-羥基-3-喹啉羧酸。