[發(fā)明專利]一種合成5-硝基水楊醛的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010597900.4
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111689864A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉愛英;楊利蘋;張文雯;鞏冰倩
• 申請（專利權(quán)）人: 常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/44
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 高桂珍

本發(fā)明公開了一種合成5?硝基水楊醛的方法，5?硝基水楊醛是以對硝基苯酚為原料、三氟乙酸為催化劑，經(jīng)改進(jìn)達(dá)夫反應(yīng)與六亞甲基四胺反應(yīng)制得。該發(fā)明合成方法與水楊醛硝化法相比，有效抑制了5?硝基水楊醛合成過程中異構(gòu)體的產(chǎn)生，便于目標(biāo)產(chǎn)物的分離提純；避免使用毒性大、環(huán)境污染嚴(yán)重的反應(yīng)原料以及高溫高壓的反應(yīng)條件，反應(yīng)條件溫和、后處理工序簡單，提高了合成反應(yīng)效率，5?硝基水楊醛的產(chǎn)率達(dá)到63％以上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成5-硝基水楊醛的方法。

背景技術(shù)

5-硝基水楊醛又名2-羥基-5-硝基苯甲醛，是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和香料生產(chǎn)的精細(xì)化工中間體。

隨著社會進(jìn)程的加快，人們承受的壓力越來越大，心血管疾病患者的數(shù)量也不斷的增加，因此，心血管藥物的研究越來越得到人們的重視。決奈達(dá)隆(dronedaronehydrochloride)，化學(xué)名為2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃，是由法國人研發(fā)的一種極化抑制劑，臨床主要用于治療心率失常。

5-硝基水楊醛是合成決奈達(dá)隆的重要原料之一，在發(fā)光材料和配位化學(xué)中，5-硝基水楊醛也是重要的合成中間體。近年來，5-硝基水楊醛系列配合物的性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，該系列配合物有一定的抗癌和抑菌活性，可以作為潛在的化學(xué)藥物。因此，研究和開發(fā)5-硝基水楊醛的新的合成方法和工藝具有很好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

目前，5-硝基水楊醛的主要合成方法有水楊醛硝化法(硝化反應(yīng))、對硝基苯酚甲酰化法(改進(jìn)達(dá)夫反應(yīng))和Sommelet法，但三種制備方法均存在一定的缺陷：

(1)水楊醛硝化法的缺點(diǎn)是硝化反應(yīng)可控性差，反應(yīng)危險(xiǎn)性高，并且硝化產(chǎn)物混合液中存在廢酸和異構(gòu)體，分離提純困難，且易污染環(huán)境，不符合綠色化學(xué)和環(huán)境保護(hù)的要求；

(2)對硝基苯酚甲酰化法(改進(jìn)達(dá)夫反應(yīng))，以對硝基苯酚為原料，在酸性催化劑的存在下，通過單步反應(yīng)直接在酚羥基的鄰位引入一個(gè)甲酰基團(tuán)，由于-NO₂的吸電子能力較強(qiáng)，該反應(yīng)收率不高，且反應(yīng)受催化劑影響較大，例如，相關(guān)文獻(xiàn)中Yuji Suzuki和張華等人采用改進(jìn)達(dá)夫反應(yīng)，以對硝基苯酚和六亞甲基四胺為原料，采用75％多聚磷酸或甲磺酸或三氟乙酸做催化劑，合成5-硝基水楊醛，其中，甲磺酸或三氟乙酸為催化劑時(shí)，產(chǎn)品的產(chǎn)率低，分別只有57％和35％；采用75％多聚磷酸做催化劑時(shí)的工藝步驟為：將多聚磷酸和對硝基苯酚加入到裝有電動攪拌和溫度計(jì)的三口燒瓶中，于油浴中不斷攪拌加熱至100℃，分批加入六亞甲基四胺，控制溫度在100℃，加畢，在此溫度下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢，撤去油浴，向反應(yīng)瓶中加入冰水，不斷攪拌下冷卻到室溫，析出淡黃色晶體，過濾，干燥，得5-硝基水楊醛，收率51％。但是多聚磷酸的粘性大不利于跟蹤和檢測反應(yīng)，不易實(shí)現(xiàn)5-硝基水楊醛的工業(yè)化生產(chǎn)，并且加入六亞甲基四胺過程中反應(yīng)劇烈放熱，容易噴料，反應(yīng)存在一定的危險(xiǎn)性；

(3)Sommelet法是以對硝基鄰甲酚與三氯氧磷進(jìn)行酯化反應(yīng)，再將甲基進(jìn)行游離基一氯代反應(yīng)，與環(huán)六次甲基四胺生成環(huán)六次甲基四胺鹽，在乙酸作用下水解生成鄰甲酰基苯酯，發(fā)生Sommelet反應(yīng)，最后在強(qiáng)酸性條件下回流水解得目標(biāo)化合物，反應(yīng)過程復(fù)雜，收率僅為57％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種合成5-硝基水楊醛的方法，該發(fā)明合成方法與水楊醛硝化法相比，有效抑制了5-硝基水楊醛合成過程中異構(gòu)體的產(chǎn)生，便于目標(biāo)產(chǎn)物的分離提純；避免使用毒性大、環(huán)境污染嚴(yán)重的反應(yīng)原料以及高溫高壓的反應(yīng)條件，反應(yīng)條件溫和、后處理工序簡單，提高了合成反應(yīng)效率，5-硝基水楊醛的產(chǎn)率達(dá)到63％以上。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是設(shè)計(jì)一種合成5-硝基水楊醛的方法，是以對硝基苯酚為原料，經(jīng)改進(jìn)達(dá)夫反應(yīng)與六亞甲基四胺反應(yīng)制得，包括如下步驟：