[發(fā)明專利]五味子酚衍生物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010595414.9 | 申請日： | 2020-06-28 |
| 公開（公告）號： | CN111635320B | 公開（公告）日： | 2023-03-28 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 鄧璐璐;穆淑珍;程莎莎;郝小江;丁同同;李江;李艷梅;范艷華 | 申請（專利權(quán)）人： | 貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室（貴州醫(yī)科大學天然產(chǎn)物化學重點實驗室） |
| 主分類號： | C07C205/57 | 分類號： | C07C205/57;C07C69/78;C07C67/08;C07C201/12;C07C69/92;C07D213/803;C07D333/40;C07C69/618;C07C323/59;C07C319/20;C07C303/30;C07C309/73;C07C205/37 |
| 代理公司： | 北京聯(lián)創(chuàng)佳為專利事務所(普通合伙) 11362 | 代理人： | 郭防 |
| 地址： | 550014 貴州省貴陽市高*** | 國省代碼： | 貴州;52 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 五味子 衍生物 及其 制備 方法 應用 | ||
本發(fā)明提供了五味子酚衍生物，結(jié)構(gòu)如通式(1)、(2)、(3)和(4)所示，還公開了其制備方法和應用。該類五味子酚衍生物以活性天然產(chǎn)物五味子酚為底物，引入相關(guān)基團合成一系列五味子酚衍生物；首次公開了五味子酚衍生物對刀豆蛋白A致HL?7702人肝細胞免疫性損傷有明顯的保護作用，提示該類化合物可用于保肝藥物的制備，并通過生物學試驗進一步闡述所述保肝作用；原料中的五味子酚主要來源于紅花五味子的干燥成熟果實，含量豐富，物美價廉；制備過程步驟簡便、易操作，利于大規(guī)模生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及五味子酚衍生物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)
肝臟是人類最重要的器官之一，而肝損傷也已成為當前威脅人類生命健康的主要因素之一。肝細胞損傷主要由病毒、酒精和化學物質(zhì)三大因素所引起，是各種肝臟疾病共同的病理基礎(chǔ)，其中免疫性肝損傷的長期存在是肝硬化、肝纖維化及肝臟腫瘤等病變發(fā)展的重要始動環(huán)節(jié)，是由免疫反應引起的肝組織炎癥，常存在于病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等肝病中。
現(xiàn)代醫(yī)學對各種誘因引起的肝損傷都進行了比較深入的研究，已從多方面探討了肝損傷的發(fā)生機制，并研制開發(fā)出了膜保護劑、抗脂質(zhì)過氧化劑、抗免疫反應劑等保肝藥物。我國在上世紀70年代和90年代，由中國醫(yī)學科學院北京藥物所的劉耕陶院士等一大批科學家經(jīng)過不懈的努力，成功地從中藥五味子中研制出了保肝降酶的慢性肝炎新藥聯(lián)苯雙酯(DDB)和雙環(huán)醇，為廣大肝病患者帶來了福音，但美中不足的是停藥會出現(xiàn)反彈等現(xiàn)象，極大影響了其臨床使用療效。目前，雖然保肝、抗肝損傷藥物眾多，新藥不斷涌現(xiàn)，但其療效卻始終不十分確切，而且諸多保肝藥物因其毒副作用、價格等問題，在臨床應用方面受到了限制，至今尚無一種藥物能真正根治肝炎。因此，開發(fā)和篩選對肝臟有確切保護作用的新藥，加強肝臟損傷保護研究、開展對免疫性肝損傷的防護工作，仍是一項艱巨的工作，同時對于提高人類健康水平也具有重要意義。
刀豆蛋白A(Con A)是一種植物凝集素，即T細胞有絲分裂原，具有強烈誘導免疫性肝損傷的形成。Con A制備的肝損傷模型與病毒性肝炎后肝纖維化的形成機制和病理生理過程在某種程度上非常相似，但是由于這種肝損傷模型大多都是動物模型，造模周期通常比較長，不利于進行多個化合物的快速篩選。
五味子酚主要來源于五味子科五味子屬植物紅花五味子的干燥成熟果實。大量的研究結(jié)果表明五味子酚具有多種生物活性，其中有抑制乙肝病毒和抗肝損傷作用。通過研究發(fā)現(xiàn)，五味子酚表現(xiàn)出較好的化學性肝損傷保護作用，推測其衍生物應該具有較好的研發(fā)肝損傷保護侯選藥物的潛力。但由于其水溶性較差，不利于化合物在體液內(nèi)轉(zhuǎn)運，到達作用部位與受體結(jié)合，從而影響了其藥效。
發(fā)明內(nèi)容
為解決以上問題，本發(fā)明提供五味子酚衍生物及其制備方法和應用，以活性天然產(chǎn)物五味子酚為原料，以改善藥物分子溶解性促進體內(nèi)吸收為前提，引入相關(guān)基團，制備系列新結(jié)構(gòu)五味子酚衍生物，并進行刀豆蛋白A致HL-7702人肝細胞免疫性損傷保護活性的研究，為該類五味子酚衍生物作為肝損傷保護藥物的開發(fā)應用提供理論依據(jù)和物質(zhì)基礎(chǔ)。
為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
五味子酚衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(1)、(2)、(3)和(4)所示：
其中，R1為結(jié)構(gòu)式(1-1)-(1-6)中的任一項；R2為氫或甲氧基；R3為結(jié)構(gòu)式(1-1)-(1-5)、(1-7)-(1-11)中的任一項；R4為結(jié)構(gòu)式(1-12)或(1-13)；R5為結(jié)構(gòu)式(1-5)、(1-9)、(1-11)中的任一項：
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