[發明專利]一種利奈唑胺干混懸劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010595362.5
• 申請日: 2020-06-28
• 公開（公告）號: CN111728944B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 梁林;郭偉;張慶;李亮亮;吳曉東;解春文;王文笙;景亞軍
• 申請（專利權）人: 山東達因海洋生物制藥股份有限公司;北京達因高科兒童藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/5377;A61K47/61;A61P31/04;A61P11/00;A61P17/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 王海燕

本發明提供一種利奈唑胺干混懸劑及其制備方法，該干混懸劑由利奈唑胺、填充劑、助懸劑、緩沖劑、防腐劑、矯味劑、潤滑劑等組成；采用新型羧基化納米纖維素替代傳統的助懸劑，同時利用羧基化納米纖維素上帶的羧基與利奈唑胺以氫鍵作用達到掩味的效果，且減少了助懸劑等輔料的使用，在確保產品質量的同時提高了兒童用藥順應性和安全性；制備方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域,具體涉及一種利奈唑胺干混懸劑及其制備方法。

背景技術

利奈唑胺是一種人工合成的唑烷酮類抗生素，于2000年獲得美國FDA批準用于復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎及伴發的菌血癥、院內感染的肺炎的治療，適用于剛出生至11歲的兒童患者以及12歲及以上青少年及成人患者。利奈唑胺的化學結構如下：

利奈唑胺于2006年由美國輝瑞公司申請進口我國，目前已在國內上市的劑型包括片劑、注射液、干混懸劑，專利CN201210525618.0公開了一種利奈唑胺口服片劑及其制備方法，采用常規的濕法制粒制備方法，但片劑對兒童患者，特別是剛出生至11歲的嬰幼兒存在用藥順應性差的問題，且片劑難以分劑量服用，無法滿足對兒童患者臨床用藥需求(以體重計算給藥量)。

專利CN201210732013.3公開了一種利奈唑胺凍干片及制備方法，凍干片可以口腔內迅速崩解，無需用水無需咀嚼，解決了用藥順應性問題，但凍干工藝比較復雜，制造成本太高，患者的可接受性較差。

專利CN1103932702A公開了一種利奈唑胺干混懸劑及其制備工藝，該劑型能夠較好地解決利奈唑胺分劑量及分劑量后用藥準確性的問題，但專利WO2010046933A2報道利奈唑胺原料口味極其苦澀，專利CN1103932702A僅添加普通的甜味劑和香精，矯味掩味效果不佳，患者尤其是兒童患者用藥順應性較差，而且阿斯巴甜作為甜味劑，在水中會產生降解雜質并隨時間增長，存在安全風險。專利CN1103932702A

僅采用黃原膠作為助懸劑，經試驗確認，其助懸效果存在一定問題(主要為沉降比不合格)，而由市售產品(商品名：斯沃)的說明書可知，采用了黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉復合助懸劑，如圖4所示。由于利奈唑胺的口感問題，市售品在處方中加入了大量的矯味劑及甜味劑，部分矯味劑及甜味劑在水溶液中不穩定而發生降解，降低了產品的安全性。

經前期試驗表明利奈唑胺嗎啉環上的N在水溶液中不穩定，容易被氧化，生成雜質結構式如下：

發明內容

基于上述問題，本發明提供了一種新型高效助懸劑羧基化納米纖維素代替黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉復合助懸劑，充分利用新型高效助懸劑羧基化納米纖維素表面的羧基、羥基與利奈唑胺分子上的供電子基團(氧、氮)發生氫鍵作用，在防止利奈唑胺被氧化的同時，通過氫鍵作用對利奈唑胺起到掩味的作用，提高了利奈唑胺在水溶液中的穩定性，改善了利奈唑胺混懸液的口感。

本發明旨在提供一種適用人群更廣、副作用更小、安全性高、穩定性好、口感更易接受的利奈唑胺干混懸劑及其制備工藝。

本發明提供了一種利奈唑胺干混懸劑及其制備方法，其特征在于，所述的利奈唑胺干混懸劑包含利奈唑胺、填充劑、助懸劑、緩沖劑、防腐劑、矯味劑、潤滑劑。

所述填充劑為蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、乳糖中的一種或兩種，優選蔗糖和甘露醇，最優選甘露醇。

所述助懸劑為羧基化納米纖維素，優選助懸劑質量用量占比為干混懸劑的0.1％-0.5％，優選0.2％-0.4％，更優選0.3％。

所述緩沖劑為枸櫞酸、枸櫞酸鈉或枸櫞酸與枸櫞酸鈉的混合，優選枸櫞酸與枸櫞酸鈉的混合。

所述防腐劑為羥丙甲酯、苯甲酸鈉、山梨酸中的一種，優選苯甲酸鈉。