[發(fā)明專利]負載有吡啶氧化物衍生物的納米微球及其用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010593511.4
• 申請日: 2020-06-27
• 公開（公告）號: CN111686081A
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設計）人: 向飛;趙志鑫
• 申請（專利權）人: 黃泳華
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;A61K47/34;A61P19/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種負載有吡啶氧化物衍生物的PLGA納米微球及其用途。體外試驗結果顯示，本發(fā)明所述和納米微球對各種亞型的JAK的IC₅₀均顯著低于對應的游離吡啶氧化物生物；動物試驗結果顯示，本發(fā)明所述的納米微球對關節(jié)炎小鼠模型鼠爪關節(jié)炎嚴重程度的改善效果也顯著優(yōu)于游離的吡啶氧化物衍生物。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及負載有吡啶氧化物衍生物的納米微球及其用途。

背景技術

Janus激酶(JAK)是一種在體內(nèi)調(diào)控多種生理功能的生物酶，本發(fā)明人前期研究中發(fā)現(xiàn)以2-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物為代表的吡啶氧化物衍生物對各種亞型的JAK均具有一定的抑制作用，但其抑制活性均有待進一步提高。

納米技術(Nanotechnology)的定義為“生產(chǎn)或加工納米級材料或操縱納米級物體的能力”，自其興起以來，就很快地被藥學科技人員所關注，并應用于藥物遞送(DrugDelivery)領域，其中可用于口服藥物的納米給藥系統(tǒng)包括：脂質體、聚合物納米球/納米囊、固體脂質納米微球、微乳、納米乳、自乳化納米乳、聚合物膠束、枝狀PLGA、納米藥物晶體等。口服納米給藥系統(tǒng)具有以下特點：①載藥微球的粒徑在10～1000nm范圍內(nèi)，比表面積顯著增大；②增加藥物溶解度；③提高藥物的溶出速率；④增強載藥粒子的胃腸道黏膜黏附性；⑤增強藥物的胃腸道穩(wěn)定性；⑥增強載藥粒子在起效部位或吸收部位的停留時間及面積；⑦增強藥物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高藥物的口服生物利用度；⑨某些口服納米給藥系統(tǒng)還有緩釋、控釋、靶向功能等。以上特征均可影響藥物與酶的結合位點，從而影響藥物的酶抑制或激活作用。比如Vanessa Barcelo-Bovea(Cancers(Basel).2020May 13；12(5):1215)等人的研究發(fā)現(xiàn)，納米微球對Caspase的激活作用顯著高于對應的非納米藥物。

PLGA具有良好的生物相容性,是目前制備微球最常用的一類可生物降解的高分子材料。然而，現(xiàn)有技術中暫無2-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物為代表的吡啶氧化物衍生物采用PLGA制成納米微球能增強其對JAK的抑制作用的技術啟示。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種負載有吡啶氧化物衍生物的PLGA納米微球及其用途，所述納米微球對各種亞型的JAK的抑制作用顯著強于對應的吡啶氧化物衍生物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供了一種負載有吡啶氧化物衍生物的PLGA納米微球，其特征在于，所述的吡啶氧化物衍生物是選自如下所述化合物1～21中的一種：

化合物1：2-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，

化合物2：2-((8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，

化合物3：2-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，

化合物4：2-((8-環(huán)戊基-6-(1-羥基乙基)-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶1-氧化物，

化合物5：1-(6-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-氧代-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-氧化吡啶-3-基)哌嗪1-氧化物，