[發明專利]一種裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合及其制備方法

在審

• 申請號: 202010592798.9
• 申請日: 2020-06-25
• 公開（公告）號: CN113116822A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 姜嫣嫣;吳俊龍;劉曉;楊月瀅
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/337;A61K31/56;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬醫藥技術和納米醫學技術領域，涉及一種裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合及其制備方法和應用。本發明的裝載紫杉醇的脂質體載體為無膽固醇脂質體，由磷脂和科羅索酸制成，具有高細胞融合功能，并兼具抗炎和抗腫瘤的功能。該功能性脂質體包載紫杉醇后，與傳統膽固醇脂質體相比，具有更強的腫瘤細胞穿膜攝取能力，抗多藥耐藥、增效減毒和協同抗腫瘤作用，顯著提升腫瘤治療效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術和納米醫學技術領域，涉及一種裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合及其制備方法。

背景技術

現有技術公開了紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是從紅豆杉屬植物中提取的一種四環二萜類化合物，具有廣譜抗腫瘤作用。研究顯示，紫杉醇主要作用于細胞微管/微管蛋白系統，通過誘導和促進微管蛋白的聚合，穩定微管并阻礙微管的解聚，破壞微管與微管蛋白之間的動態平衡，使細胞的有絲分裂受到阻斷從而抑細胞的分裂和增殖，引起細胞死亡。紫杉醇作為抗癌的一線藥物，被廣泛用于臨床治療多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、非小細胞癌和頭頸癌等，然而，紫杉醇幾乎不溶于水，因此臨床使用時紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇(50/50，v/v)的混合液作為載體，靜脈注射給藥雖然顯著增加了紫杉醇的溶解度，但是其體內半衰期短，清除速率快，并且會引起過敏反應、神經毒性、腎毒性等毒副作用。另外，紫杉醇作為一種廣譜抗腫瘤藥物，由于缺乏靶向性，在殺傷腫瘤細胞的同時，會對正常細胞造成損傷。的諸多缺點大大限制了其在臨床上的應用，因此為了克服上述缺陷，研制紫杉醇的新型制劑，如注射用微乳、聚合物微粒(微囊、微球等)、納米膠束、白蛋白結合物、環糊精包合、脂質體等已成為現代醫學的研究熱點。

脂質體是由磷脂和膽固醇為膜材制備的具有脂質雙分子層結構的納米尺度或微米尺度的封閉囊泡。脂質體可同時包載親水性藥物和親脂性藥物，提高藥物體內外穩定性；降低藥物體內清除速度，延長藥物作用時間；改善藥物生物利用度；使藥物具有定向分布的靶向性，進而增強藥理作用，降低藥物毒性等諸多優點，被廣泛運用于藥物遞送系統中，可作為紫杉醇的較理想載體。目前，國產的是唯一獲批上市的紫杉醇脂質體，此外還有處于臨床試驗階段的紫杉醇脂質體和其中是由蛋黃卵磷脂和膽固醇處方制備而成的脂質體制劑；由二油酰基卵磷脂(DOPC)、心磷脂和膽固醇脂質體處方制備而成；則是由陽離子磷脂(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(DOTAP)、DOPC和膽固醇脂質體處方制備而成。相比于脂質體載體能顯著提高紫杉醇的體內滯留時間，并降低紫杉醇的毒副作用，然而，臨床實踐年顯示，由于紫杉醇脂質體注射劑存在一定過敏反應的副作用，患者用藥前需進行脫敏處理，明顯限制了紫杉醇脂質體的用藥劑量。

科羅索酸(corosolicacid，CA)，即2α-羥基熊果酸，是存在于大葉紫薇、枇杷、金蓮花等植物中的三萜類化合物，大量研究發現，CA具有降血糖、抗炎、抗腫瘤、抗病毒和抗心血管疾病等作用。在抗炎方面，CA通過抑制劑STAT3細胞通路對多種炎癥具有顯著的抑制作用；在抗腫瘤方面，CA具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤組織的炎癥反應、抑制腫瘤相關巨噬細胞的募集、改善腫瘤微環境等作用；特別是，當CA與化療藥物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇、喜樹堿等聯用時，能夠顯著提高抗腫瘤療效，表現出增效減毒和抗多藥耐藥的協同治療作用。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合及其制備方法。本發明以磷脂和科羅索酸為膜材，包載紫杉醇的抗腫瘤脂質體，該脂質體具有腫瘤高滲透性，在腫瘤部位可充分發揮CA和紫杉醇的協同抗腫瘤作用，療效顯著優于傳統的紫杉醇脂質體，并能顯著降低藥物的副作用。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的現狀，提供一種裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合及其制備方法。本發明的裝載紫杉醇的抗腫瘤穿膜脂質體組合(PTX/CALP)能實現增效減毒的高效抗腫瘤療效。