[發明專利]一種手性3-取代吡咯烷衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 202010578203.4
• 申請日: 2020-06-23
• 公開（公告）號: CN111808007A
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 宮斌;吳子文;曹建華
• 申請（專利權）人: 青島貞開生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;C07D207/08
• 代理公司: 山東重諾律師事務所 37228
• 代理人: 冷奎亨

本發明提供一種手性3?取代吡咯烷衍生物的制備方法，包括：中間體制備步驟、非對映異構體混合物制備步驟、手性分離步驟以及合成手性3?取代吡咯烷衍生物步驟。本發明通過催化不對稱動力學拆分，將兩種非對映異構體的混合物高效率轉化為某一單一構型的非對映異構體，實現手性分離，高收率得到關鍵中間體，進而合成一系列手性3?取代吡咯烷衍生物。整條反應路線反應條件溫和、操作簡便、拆分效率高、原子經濟性高、成本低、適宜工業規模生產。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種手性3-取代吡咯烷衍生物的制備方法。

背景技術

手性3-取代吡咯烷衍生物，如3-羥甲基吡咯烷、手性吡咯烷-3-甲酸、手性N-Boc-3-羥甲基吡咯烷、手性N-Boc-3-氨基吡咯烷、手性N-Boc-3-氰基吡咯烷等是重要的有機合成砌塊，也是目前研究用臨床新藥合成所需的重要中間體。

Roland?Furstoss等(J.Org.Chem.1997,62,5215-5218)報道了以3-(芐氧基甲基)環丁酮為原料，通過生物催化的立體選擇性Baeyer-Villiger氧化反應制備一種手性內酯進而制備手性3-羥甲基吡咯烷及其衍生物的方法。該方法所用原料不易得，價格昂貴且制備困難；生物催化過程的反應體積數大、效率低，實驗規模的反應及后處理時間長達108小時；另外，在合成另外一種構型的3-羥甲基吡咯烷衍生物時，使用到了有劇毒且易爆炸的疊氮化鈉，后續的還原步驟使用到價格昂貴且危險性高的還原試劑氫化鋁鋰，因此不適合大量生產。

2001年，Ennio?Valentin等(Tetrahedron:Asymmetry?12(2001)3241–3249)報道了用衣康酸二甲酯為原料制備手性3-羥甲基吡咯烷衍生物。研究人員首先合成了N-芐基-5-氧代3-吡咯烷甲酸甲酯中間體，之后用酶催化水解酯基得到N-芐基-5-氧代3-吡咯烷甲酸，盡管這步反應不對稱選擇性高達99％，但是收率只有36％。后續的酰胺還原步驟依然使用了危險的硼烷為還原劑。總體的收率和生產實用性不高。

專利文獻US20070043023、WO2012096928公開了用衣康酸為原料，與手性α-苯乙胺在160℃下環合得到兩個非對映異構體，通過重結晶或者乙酯化后柱色譜分離出其中一個目標異構體，此方法相對簡單，但是第一步反應溫度高，較苛刻；拆分異構體步驟避免不了至少50％的收率損失；同樣，后續的還原步驟要使用危險的氫化鋁鋰進行還原，操作也較復雜，難于進行工業化生產應用。

Eli?LillyCompany的Javier?Mendiola報道《Organic?Process?ResearchDevelopment?2009,13,292–296》的方法是以N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)芐胺為原料，與丙烯酸甲酯在三氟乙酸作用下先合成外消旋1-芐基-3-吡咯烷甲酸甲酯，再利用酶催化得到手性1-芐基-3-吡咯烷甲酸。該方法起始原料價格昂貴，而且同樣面臨拆分收率不高的問題。

發明內容

本發明提供一種高效、適合工業生產的合成手性3-取代吡咯烷衍生物的制備方法，利用催化不對稱動力學拆分，將兩種非對映異構體的混合物高效率轉化為某一單一構型的非對映異構體，實現手性分離，進而合成一系列手性3-取代吡咯烷衍生物，能夠解決現有合成方法中起始原料價格昂貴且拆分收率不高的技術問題。

為實現上述目的，本發明提供一種手性3-取代吡咯烷衍生物的制備方法，其包括以下步驟：

S1、中間體制備步驟，將單一構型的第一原料SM1與第二原料SM2在第一溶劑中加熱反應得到第一中間體A和第二中間體B；所述第一原料SM1包括R-(1-苯基乙基)甘氨酸或S-(1-苯基乙基)甘氨酸，所述第一原料SM1的結構通式為所述第二原料SM2的結構通式為其中R₃為烷基；所述第一溶劑為芳烴或醚類；所述第一中間體A和所述第二中間體B的結構通式分別為