[發(fā)明專利]喹諾里西啶類Cu+

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010575621.8
• 申請日: 2020-06-22
• 公開（公告）號: CN112107577A
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設計）人: 宋以任;于汶君;殷保兵;徐子然;周浩宇;鞠春宇
• 申請（專利權）人: 上海星葉醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P7/06;A61P17/00;A61P1/16;A61P27/02;A61P13/12;A61P1/00;A61P1/02;A61P25/00;A61P21/00;A61P39/06
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本發(fā)明首次公開了一種具有Cu⁺和或Fe²⁺離子螯合作用的喹諾里西啶螯合劑及其藥用鹽用于銅超載和鐵超載性疾病的用途，創(chuàng)造性的為喹諾里西啶類藥物臨床的精準、合理用藥提供重要指導。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地說是一種具有Cu⁺和/或Fe²⁺離子螯合作用的生物堿類螯合劑及其藥用鹽在人類或其它哺乳動物與銅過載和/或鐵過載相關的疾病中的用途。

背景技術

金屬元素是微生物、動物及人類維持生命活動所必不可少的生命物質(zhì)，通過與生物大分子相互作用如作為金屬酶的結構或活性中心，引起蛋白質(zhì)和核酸特定構象的改變等，而影響機體的生命活動過程。據(jù)統(tǒng)計近40%的已知酶系都需要金屬離子作為酶活性部位的輔性因子來發(fā)揮作用，因此研究金屬離子機體代謝過程將不僅有助于我們了解生命活動過程，而且對動物和人類疾病的防治以及環(huán)境污染的治理都將有極大的幫助。

銅是機體內(nèi)的必需微量金屬元素之一，正常成人體內(nèi)含銅約100~200 mg，50~70％分布于肌肉和骨骼，20％在肝臟，5~10％在血液。人體每天攝入銅的量一般為2 mg，最高耐受量約8 mg，主要通過小腸從食物中以Cu²⁺形式吸收入血，之后通過蛋白結合（如銅藍蛋白結合了血液中90~95％的銅離子）輸布到機體各組織中，參與到細胞色素C氧化酶、賴氨酰氧化酶、多巴胺β羥化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶等介導的氧化還原、骨骼生長、炎癥免疫、神經(jīng)、造血和血管新生等生命活動過程。然而，當血液中游離銅過多（包含亞銅離子Cu⁺和銅離子Cu²⁺, 2Cu²⁺ + 2GSH ? 2Cu⁺ + GSSG + 2H⁺），即未與銅藍蛋白結合的游離銅過多，則會分布沉積到機體相關器官組織如肝臟、大腦、心臟、血管及腎臟中，并引起細胞內(nèi)羥自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化，導致氧化應激損傷，進而引發(fā)遺傳性和非遺傳性銅超載性疾病（銅的攝取轉(zhuǎn)運與其相關基因疾病的討論. 廣東化工. 2016, 43, 97），如遺傳性Wilson疾病（臨床上以肝損害、錐體外系癥狀、角膜色素環(huán)、腎臟損害、血液系統(tǒng)損害等為主要表現(xiàn)）和非遺傳性銅超載糖尿病、硬皮病（Copper and the synthesis of elastin and collagen.In: Biological roles of Copper. Ciba Foundation Symposium 79. Amsterdam: Excerpta Medica. 1980, 163）、口腔粘膜下纖維化（Raised tissue copper levels inoral submucous fibrosis. J Oral Pathol Med. 2000,29, 241）、著色性干皮癥、糙皮癥、干燥綜合征、原發(fā)性肺動脈高壓、心血管病、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、帕金森和阿爾茨海默病等（New Roles for Copper Metabolism in Cell Proliferation,Signaling, and Disease. J Bio Chem. 2009, 284, 717；Targeting copper to treatbreast cancer. Science. 2015, 349, 128；銅代謝及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用. 中國老年學雜志. 2016, 36, 5456）。而相對于Cu²⁺，游離的Cu⁺更容易直接導致氧化應激損傷（Cu⁺ + H₂O₂ ? Cu²⁺ + OH˙ +OH^-），因此發(fā)現(xiàn)具有Cu⁺螯合作用的銅螯合劑來安全有效地降低人體內(nèi)過量的游離Cu⁺和Cu²⁺，并降低OH^·等的生成以及改善其帶來的氧化應激損傷，是針對銅超載引起的上述疾病的一種潛在治療手段（Chelation therapy in Wilson’sdisease: from D-penicillamine to the design of selective bioinspiredintracellular Cu(I) chelators. Dalton Trans. 2012, 41, 6359）。