[發(fā)明專利]4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010571701.6
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111484418B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高仰哲;吳法浩;李鋼;王志航
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽紅杉生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C213/10;C07C215/42;C07C227/22;C07C229/48
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 付興奇

本申請?zhí)峁┮环N4?氨基?2?環(huán)戊烯?1?甲醇鹽酸鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。4?氨基?2?環(huán)戊烯?1?甲醇鹽酸鹽的制備方法包括：將2?氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚?5?烯?3?酮在氯化亞砜存在的條件下進(jìn)行酯化開環(huán)反應(yīng)，得到開環(huán)化合物鹽酸鹽。將開環(huán)化合物鹽酸鹽在二氯甲烷的水溶液中進(jìn)行還原處理，得到含有4?氨基?2?環(huán)戊烯?1?甲醇鹽酸鹽的反應(yīng)液。反應(yīng)原料的價(jià)格低，且能夠有效解決需要大量使用高成本、高污染的酸催化劑的問題。

本申請主張于2020年04月30日提交的中國專利申請(2020103752513)的優(yōu)先權(quán)，該專利申請以全文被引入的方式整體并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽是一種常用的醫(yī)藥中間體，其中，(1S,4R)-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽作為用于制備阿巴卡韋和卡巴韋等抗艾滋病藥物的關(guān)鍵中間體，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

現(xiàn)有技術(shù)中，4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成工藝中通常采用2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-5-烯-3-酮進(jìn)行開環(huán)酯化，然后采用BOC酸酐進(jìn)行氨基保護(hù)，再進(jìn)行還原、脫保護(hù)和成鹽，由于BOC酸酐的價(jià)格昂貴，導(dǎo)致合成的成本高。為了解決上述問題，現(xiàn)有技術(shù)還提出了將(1S,4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲酸鹽酸鹽經(jīng)硼氫化鈉進(jìn)行還原的方法，但是在反應(yīng)過程中需要滴加大量鹽酸進(jìn)行催化，所使用的催化劑的成本高、污染大。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的目的在于提供一種4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的制備方法，反應(yīng)原料的價(jià)格低，且能夠有效解決需要大量使用高成本、高污染的酸催化劑的問題。

本申請的實(shí)施例是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本申請實(shí)施例提供一種4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的制備方法，包括：將2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-5-烯-3-酮在氯化亞砜存在的條件下進(jìn)行酯化開環(huán)反應(yīng)，得到開環(huán)化合物鹽酸鹽；將開環(huán)化合物鹽酸鹽在二氯甲烷的水溶液中進(jìn)行還原處理，得到含有4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的反應(yīng)液。

發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，采用2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-5-烯-3-酮進(jìn)行開環(huán)酯化后進(jìn)行還原的合成路徑中，還原過程中酯基容易和有機(jī)胺反應(yīng)形成酰胺副產(chǎn)物，使產(chǎn)品收率降低、雜質(zhì)含量變高。同時(shí)發(fā)明人創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)，在采用二氯甲烷的水溶液體系進(jìn)行還原時(shí)，還原過程中有機(jī)胺能夠有效游離到二氯甲烷中，且酯基分散在水中，能夠有效避免酯基和有機(jī)胺的接觸，還原過程中能夠有效避免酯基和有機(jī)胺反應(yīng)形成酰胺副產(chǎn)物的副反應(yīng)；而在單純用水或者其他的混溶體系中進(jìn)行還原時(shí)，還原過程中酯基和有機(jī)胺反應(yīng)形成酰胺副產(chǎn)物的副反應(yīng)很難避免，例如研究發(fā)現(xiàn)，雖然氯仿和二氯甲烷均作為常用的氯甲烷且二者性質(zhì)接近，但是即使在氯仿的水溶液中進(jìn)行還原反應(yīng)，也無法有效避免酯基和有機(jī)胺反應(yīng)形成酰胺副產(chǎn)物的副反應(yīng)。

本申請實(shí)施例提供的4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的制備方法，有益效果包括：在氯化亞砜存在的條件下對2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-5-烯-3-酮進(jìn)行酯化開環(huán)反應(yīng)，得到的開環(huán)化合物以鹽酸鹽的形式存在，開環(huán)化合物中的氨基和酯基能保持較好的穩(wěn)定性。酯化開環(huán)反應(yīng)后，將開環(huán)化合物鹽酸鹽在二氯甲烷的水溶液中進(jìn)行還原處理，還原過程中有機(jī)胺有效游離到二氯甲烷中且酯基分散在水中，能夠有效避免酯基和有機(jī)胺的接觸和反應(yīng)，產(chǎn)品收率能夠達(dá)到90％。在本申請的實(shí)施例中，還原處理前無需使用BOC酸酐進(jìn)行氨基保護(hù)，原料價(jià)格低；還原處理后無需進(jìn)行脫保護(hù)和成鹽處理，合成路徑短；而且，還原過程中，以酯化開環(huán)反應(yīng)后得到的含有酯基的羧酸鹽的鹽酸鹽作為原料，和含有羧基的鹽酸鹽相比更容易被還原，在不使用催化劑的情況下能較好地被還原，無需大量使用高成本、高污染的酸催化劑，有利于降低合成的成本和污染。

附圖說明